Valproato para mantener controlados a los pacientes con trastorno bipolar, luego de episodios relacionados con el estado de ánimo

El trastorno bipolar es un trastorno frecuente e importante que incluye episodios de depresión, estados mixtos o manía. La depresión incluye decaimiento anímico y reducción de la energía, así como falta de placer, a menudo combinados con otros problemas como trastornos del sueño. La manía incluye lo contrario, es decir, "demasiada" energía y problemas relacionados con excitación o irritación. En los estados mixtos se combinan los síntomas de depresión y manía. Estos episodios del estado de ánimo generalmente suceden varias veces en la vida de un paciente, por lo que el tratamiento a largo plazo (tratamiento de mantenimiento) puede ser muy importante para prevenir la recaída y la recurrencia. Debido a que el valproato es un fármaco que puede ser útil en el tratamiento de la fase aguda del trastorno bipolar, en esta revisión se deseó responder a la siguiente pregunta: ¿El valproato es útil como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar?

Se realizaron búsquedas amplias de todos los estudios útiles (ensayos controlados aleatorios o ECA) que se pudieran encontrar sobre el tratamiento a largo plazo de los pacientes con trastorno bipolar con valproato o cualquier otro estabilizador del estado de ánimo, o fármacos antipsicóticos, o placebo. Tres de los revisores analizaron los ECA para asegurar que fueran experimentos adecuados. Se extrajeron los datos de los estudios, se reunieron todas las pruebas y se realizó un análisis estadístico para buscar los resultados significativos.

Estas búsquedas se realizaron el 11 de enero de 2013 y se encontraron seis estudios con 876 participantes. La calidad de los estudios en cuanto al diseño no fue buena, lo que significa que podrían haberse sobrestimado los efectos de algunos fármacos. Todos los ensayos considerados en conjunto indican que el valproato podría ayudar a prevenir la recurrencia en el trastorno bipolar, en especial los episodios depresivos. Sin embargo, debido a las pruebas limitadas disponibles, no es posible establecer conclusiones con algún grado de confianza sobre el valproato comparado con placebo y litio (u otros fármacos activos). El litio es un fármaco importante para comparar con valproato debido a que ya se conoce su efectividad para prevenir las recurrencias del trastorno bipolar. Al combinar los hallazgos de todos los estudios que compararon valproato con litio, las pruebas no favorecieron al valproato ni al litio en cuanto a la eficacia. Los pacientes que recibieron valproato durante mucho tiempo tuvieron mayores probabilidades de continuar con la medicación asignada que los pacientes que recibieron litio. Los médicos y los pacientes deben considerar los efectos secundarios del valproato, incluida la alopecía, el temblor y el aumento de peso.

También se encontró un estudio que comparó valproato solo con el tratamiento combinado con valproato (dos fármacos administrados al mismo tiempo). Este estudio comparó a pacientes que recibieron litio solamente o valproato solamente con pacientes que recibieron valproato y litio juntos. No hubo pruebas que mostraran que la administración de valproato y litio en comparación con litio solo ayudara a asegurar que los pacientes continuaran con la medicación asignada.

Conclusiones de los autores: 

Pruebas limitadas apoyan la eficacia del valproato en el tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar. Los médicos y los pacientes deben considerar el perfil de aceptabilidad y tolerabilidad al elegir entre el litio y el valproato (su combinación u otros agentes) como tratamiento a largo plazo para el trastorno bipolar.

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Antecedentes: 

El trastorno bipolar es una enfermedad recurrente que se encuentra entre las 30 causas principales de discapacidad a nivel mundial y se asocia con costos significativos de asistencia sanitaria. Anteriormente se hizo énfasis exclusivamente en el tratamiento de los episodios agudos del trastorno bipolar; recientemente se ha reconocido la importancia de la prevención de los episodios y de la reducción al mínimo de la iatrogenicidad. Durante muchos años, el litio fue el único estabilizador del estado de ánimo de uso habitual y todavía es un agente de primera elección en el tratamiento preventivo del trastorno bipolar. Sin embargo, se calcula que del 20% al 40% de los pacientes puede no responder al litio de forma adecuada. El valproato es un fármaco anticonvulsivante que ha mostrado efectividad en la manía aguda y se utiliza con frecuencia en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Cuando se considera la aceptabilidad del tratamiento a largo plazo, junto con la eficacia, también es importante el perfil de eventos adversos de una medicación. Ésta es una actualización de una revisión Cochrane publicada por primera vez en 2001 y actualizada por última vez en 2009.

Objetivos: 

1. Determinar la eficacia del tratamiento de mantenimiento y continuación con valproato:

a) para la prevención o la atenuación de los episodios maníacos, depresivos y mixtos del trastorno bipolar;

b) para la prevención o la atenuación de los episodios de trastorno bipolar en pacientes con trastorno de ciclaje rápido; y

c) para mejorar la salud general y el funcionamiento social del paciente, medidos según la impresión clínica global, y la estabilidad laboral y marital.

2. Revisar la aceptabilidad para los pacientes del tratamiento con valproato a largo plazo, medida según la cantidad de abandonos y los motivos del abandono, mediante el cumplimiento y las referencias a las opiniones expresadas de los pacientes con respecto al tratamiento.

3. Investigar los efectos adversos del tratamiento con valproato (incluida la prevalencia general de efectos secundarios) y las tasas de mortalidad general.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) y en el Registro del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group, CCDANCTR) (hasta enero de 2013), que incluyen ensayos controlados aleatorios relevantes obtenidos a partir de las siguientes bases de datos bibliográficas: The Cochrane Library (todos los años), EMBASE (1974 hasta la fecha), MEDLINE (1950 hasta la fecha) y PsycINFO (1967 hasta la fecha). No se aplicaron restricciones en cuanto al idioma. Se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias de los artículos pertinentes y en revisiones sistemáticas anteriores. Se estableció contacto con compañías farmacéuticas que comercializan valproato y con expertos en la materia para solicitarles datos adicionales.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios que asignaron a los participantes con trastorno bipolar a tratamiento a largo plazo con valproato o cualquier otro estabilizador del estado de ánimo, o fármacos antipsicóticos, o placebo. El tratamiento de mantenimiento se definió como el tratamiento que se estableció específica o principalmente para prevenir episodios adicionales de la enfermedad.

Obtención y análisis de los datos: 

Tres revisores extrajeron los datos de forma independiente. Dos revisores introdujeron los datos por duplicado. La información extraída incluyó las características de los estudios, las características de los participantes, los detalles de la intervención y las medidas de resultado en cuanto a la eficacia, la aceptabilidad y la tolerabilidad. Para los datos dicotómicos se calcularon los cocientes de riesgos con intervalos de confianza (IC) del 95%. Para los resultados estadísticamente significativos se calculó el número necesario a tratar para lograr un resultado beneficioso adicional (NNTB) y el número necesario a tratar para lograr un resultado perjudicial adicional (NNTD). Para los datos continuos se calcularon las diferencias de medias (DM) o las diferencias de medias estandarizadas (DME) junto con los IC del 95%. Las DM se emplearon cuando se utilizó la misma escala para medir un resultado; las DME se emplearon cuando se utilizaron diferentes escalas para medir el mismo resultado. El análisis primario utilizó un modelo de efectos fijos. Los resultados binarios se calcularon sobre una base de intención de tratar (ITT) estricta; los abandonos se incluyeron en este análisis. Cuando hubo datos faltantes y se había utilizado el método de la "última observación realizada" (LOCF, por sus siglas en inglés) para realizar un análisis ITT, entonces se utilizaron los datos de la LOCF.

Resultados principales: 

Se incluyeron seis ensayos controlados aleatorios (876 participantes en total) con una duración de seis a 24 meses. Dos estudios (312 participantes) compararon valproato con placebo, cuatro estudios (618 participantes) compararon valproato con litio, un estudio (23 participantes) comparó valproato con olanzapina y un estudio (220 participantes) comparó valproato con la combinación de valproato más litio. En cuanto a la calidad de los estudios, la mayoría informó los métodos utilizados para generar la secuencia aleatoria; sin embargo, solamente un estudio informó detalles suficientes sobre la ocultación de la asignación. Cuatro de seis estudios incluidos describieron su diseño como "doble ciego", aunque solo dos ensayos informaron detalles completos acerca del cegamiento. El valproato fue más efectivo que placebo para prevenir el retiro del estudio debido a cualquier episodio relacionado con el estado de ánimo (CR 0,68; IC del 95%: 0,49 a 0,93; NNTB 8), aunque no se encontraron diferencias en la eficacia entre el valproato y el litio (CR 1,02; IC del 95%: 0,87 a 1,20). El valproato se asoció con menos participantes que abandonaron el tratamiento por cualquier causa en comparación con placebo o litio (CR 0,82; IC del 95%: 0,71 a 0,95 y CR 0,87; IC del 95%: 0,77 a 0,98; respectivamente). Sin embargo, el tratamiento combinado con litio más valproato presentó mayores probabilidades de prevenir las recurrencias que la monoterapia con valproato (CR 0,78; IC del 95%: 0,63 a 0,96). Se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de los eventos adversos y el litio se asoció con más frecuencia con diarrea, poliuria, aumento de la sed y enuresis, mientras que el valproato se asoció con un aumento en la sedación y la infección.

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