Fragestellung
Wir wollten herausfinden, ob ein erhöhter Blutzuckerspiegel („Prädiabetes“) das Risiko erhöht, an Typ-2-Diabetes zu erkranken und wie viele dieser Menschen zu normalen Blutzuckerwerten (Normoglykämie) zurückkehren. Wir untersuchten außerdem noch den Unterschied in der Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei Menschen mit Prädiabetes, im Vergleich zu Menschen mit Normoglykämie.
Hintergrund
Typ-2-Diabetes wird häufig anhand von Messungen des Blutzuckerspiegels diagnostiziert. Dazu zählen der Nüchternblutzucker oder Messungen nach einem oralen Glukosetoleranztest (Trinken von 75 g Glukose auf leeren Magen) oder die Messung des Glykohämoglobins HbA1c, einem langfristigen Marker von Blutzuckerwerten. Typ-2-Diabetes kann langfristig ungünstige Auswirkungen auf die Gesundheit haben (diabetische Komplikationen), wie schwere Augen- oder Nierenerkrankung oder diabetischer Fuß, der zu Fußgeschwüren führen kann.
Erhöhte Blutzuckerwerte (Hyperglykämie), die oberhalb des normalen Bereiches aber unterhalb der Grenze zur Diagnose von Typ-2-Diabetes liegen, sind ein Zeichen von Prädiabetes (intermediäre Hyperglykämie). Die Art, wie Prädiabetes definiert ist, hat wichtige Auswirkungen auf die Gesundheit der Allgemeinbevölkerung, da einige Ärzte Menschen mit Prädiabetes Medikamente verschreiben, die schädlich sein können. So hat sich beispielsweise durch die Senkung des Grenzwerts für die Definition von erhöhtem Nüchternblutzucker (nach Fasten über Nacht) von 6,1 mmol/L oder 110 mg/dL auf 5,6 mmol/L oder 100 mg/dL, wie von der American Diabetes Association (ADA) vorgegeben, die Anzahl der mit Prädiabetes diagnostizierten Menschen weltweit drastisch erhöht.
Studienmerkmale
Wir suchten nach Beobachtungsstudien (Studien, in denen keine Intervention stattfindet, Menschen aber über längere Zeiträume beobachtet werden), die untersuchten, wie viele Menschen mit Prädiabetes zu Studienbeginn später Typ-2-Diabetes entwickelten. Außerdem werteten wir Studien aus, die Menschen mit Prädiabetes mit Menschen mit Normoglykämie verglichen. Prädiabetes war über verschiedene Messungen des Blutzuckerspiegels definiert.
Wir fanden 103 Studien, die Menschen über ein bis 24 Jahre beobachteten. Mehr als 250.000 Teilnehmer nahmen zu Beginn der Studien teil. In 41 Studien waren die Teilnehmer australischer, europäischer oder nordamerikanischer Herkunft, in 7 Studien kamen die Teilnehmer größtenteils aus Lateinamerika und in 50 Studien waren die Teilnehmer aus Asien oder dem mittleren Osten. Drei Studien hatten amerikanische Ureinwohner als Teilnehmer und je eine Studie lud Menschen von Mauritius und Nauru ein. Sechs Studien schlossen Kinder, Jugendliche oder beide als Teilnehmer ein.
Die Evidenz ist auf dem Stand vom 26. Februar 2018.
Hauptergebnisse
In der Regel erhöht sich bei Menschen mit Prädiabetes im Laufe der Zeit das Risiko, einen neuen Typ-2-Diabetes zu entwickeln (Diabetesinzidenz). Viele Teilnehmer kehrten jedoch auch von Prädiabetes wieder zu normalen Blutzuckerwerten zurück. Verglichen mit Menschen mit Normoglykämie zeigten jene mit Prädiabetes (jedweder Definition) ein erhöhtes Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln - die Ergebnisse zeigten aber große Unterschiede und waren davon abhängig, wie Prädiabetes gemessen wurde. Es gab keine eindeutigen Unterschiede bezüglich verschiedener Weltregionen oder Populationen. Da Menschen mit Prädiabetes an Diabetes erkranken, aber auch fast jederzeit wieder zur Normoglykämie zurückkehren können, sollten Ärzte bei der Behandlung von Prädiabetes vorsichtig sein. Das liegt daran, dass wir uns nicht sicher sind, ob eine Behandlung mehr Nutzen als Schaden bringt, vor allem, wenn sie auf globaler Ebene durchgeführt wird und damit viele Menschen weltweit betrifft.
Vertrauenswürdigkeit der Evidenz
Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für die Gesamtprognose war moderat, da die Ergebnisse sehr unterschiedlich waren. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für Studien, die prädiabetische mit normoglykämischen Menschen verglichen, war niedrig, da die Ergebnisse nicht genau und sehr unterschiedlich waren. In unseren eingeschlossenen Beobachtungsstudien untersuchten die Forscher oft nicht gut genug, ob Faktoren wie Bewegungsmangel, Alter oder erhöhtes Körpergewicht die Entwicklung von Typ-2-Diabetes noch zusätzlich beeinflussten. Dadurch wurde die Beziehung zwischen Prädiabetes und der Entwicklung von Typ-2-Diabetes weniger eindeutig.
Die Gesamtprognose für Menschen mit IH verschlechterte sich mit der Zeit. Im Allgemeinen stieg die kumulative T2DM-Inzidenz im Laufe der Nachbeobachtung an, variierte aber je nach IH-Definition. Zwar nahm die Regression von IH zu Normoglykämie mit der Zeit ab, wurde aber selbst nach 11 Jahren Nachbeobachtung noch beobachtet. Je nach IH-Definition variierte das Risiko der Entwicklung von T2DM zu Studienbeginn beim Vergleich von IH mit Normoglykämie. Unter Berücksichtigung der Unsicherheit der verfügbaren Evidenz sowie der schwankenden Phasen der Normoglykämie, IH und T2DM, die auch nach Jahren der Nachbeobachtung in beide Richtungen von einer Phase in die andere übergehen können, sollten Ärzte die möglichen Auswirkungen einer aktiven Intervention für Menschen, die mit IH diagnostiziert" wurden, sorgfältig prüfen.
Die intermediäre Hyperglykämie (IH) ist gekennzeichnet durch eine oder mehrere Messungen erhöhter Blutzuckerkonzentrationen, wie z.B. beeinträchtigte Nüchternglukose (IFG), beeinträchtigte Glukosetoleranz (IGT) und erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin A1c (HbA1c). Zwar sind diese Werte höher als normal, liegen aber unter dem Diagnoseschwellenwert für Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Die von der American Diabetes Association (ADA) im Jahr 2003 eingeführte niedrigere Schwelle von 5,6 mmol/L (100 mg/dL) Nüchternglukose zur Definition von IFG erhöhte die Prävalenz von IFG erheblich. Ebenso könnte die Senkung des HbA1c-Schwellenwerts von 6,0 % auf 5,7 % durch die ADA im Jahr 2010 erhebliche medizinische, gesundheitliche und sozioökonomische Auswirkungen haben.
Es sollte die Gesamtprognose für die Entwicklung von T2DM, der Regression von IH zu Normoglykämie und der Unterschied in der T2DM-Inzidenz bei Menschen mit intermediärer Hyperglykämie im Vergleich zu Menschen mit Normoglykämie, beurteilt werden.
Wir durchsuchten MEDLINE, Embase, ClincialTrials.gov und das Suchportal der International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) bis Dezember 2016 und aktualisierten die MEDLINE-Suche im Februar 2018. Wir nutzten mehrere komplementäre Suchmethoden, zusätzlich zu einer auf analytischem Text-Mining basierenden Booleschen Suche.
Wir schlossen prospektive Kohortenstudien ein, welche die Entwicklung von T2DM bei Menschen mit IH untersuchten. Wir verwendeten die von der ADA oder der Weltgesundheitsorganisation (WHO) beschriebenen Standarddefinitionen von IH. Folgende Studien wurden ausgeschlossen: Interventionsstudien und Studien zu Kohorten mit zusätzlichen Komorbiditäten zu Studienbeginn, Studien mit fehlenden Daten über den Übergang von IH zu T2DM sowie Studien, bei denen die T2DM-Inzidenz nur anhand von Dokumenten oder Selbstberichten bewertet wurden.
Während ein Review-Autor die Studienmerkmale extrahierte, überprüfte ein zweiter Autor die extrahierten Daten. Zur Beurteilung des Risiko für Bias verwendeten wir eine individuell angepasste Version des Quality In Prognosis Studies (QUIPS) Tools. Zur Berücksichtigung der Heterogenität zwischen den Studien fassten wir die Inzidenz- und Inzidenzratenverhältnisse (IRR) mit einem Random-Effects-Modell zusammen. Um die Daten zur Inzidenz anhand einer Meta-Analyse zusammenzufassen, haben wir eine Methode angewendet, mit der sich die Daten anteilig poolen ließen. Für Hazard Ratios (HR) und Odds Ratios (OR) von IH versus Normoglykämie, die mit 95 % Konfidenzintervallen (KI) berichtet wurden, erhielten wir Standardabweichungen von diesen KIs und führten Random-Effects-Meta-Analysen unter Verwendung der generischen Inversionsmethode durch. Wir nutzten multivariable HRs sowie das Modell mit der größten Anzahl von Ko-Variablen. Wir bewerten die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz mit einer angepassten Version des GRADE-Frameworks.
Wir schlossen 103 prospektive Kohortenstudien ein. Die Studien definierten IH hauptsächlich durch IFG5,6 (IFG mmol/L 5,6 bis 6,9 mmol/L oder 100 mg/dL bis 125 mg/dL), IFG6,1 (FPG 6,1 mmol/L bis 6,9 mmol/L oder 110 mg/dL bis 125 mg/dL), IGT (Plasmaglukose 7,8 mmol/L bis 11,1 mmol/L oder 140 mg/dL bis 199 mg/dL zwei Stunden nach einer Glukosezufuhr von 75 g auf den oralen Glukosetoleranztest, kombinierte IFG und IGT (IFG/IGT) und erhöhtes HbA1c5,7: HbA1c 5,7 % bis 6,4 % oder 39 mmol/mol bis 46 mmol/mol; HbA1c6,0: HbA1c 6,0 % bis 6,4 % oder 42 mmol/mol bis 46 mmol/mol). Der Nachbeobachtungszeitraum variierte zwischen 1 bis 24 Jahren. Dreiundneunzig Studien bewerteten die Gesamtprognose von Menschen mit IH, gemessen an der kumulativen T2DM-Inzidenz, und 52 Studien bewerteten den glykämischen Status als prognostischen Faktor für T2DM, indem sie eine Kohorte mit IH mit einer Kohorte mit Normoglykämie verglichen. In 41 Studien waren die Teilnehmer australischer, europäischer oder nordamerikanischer Herkunft; in 7 Studien von lateinamerikanischer, in 50 asiatischer oder nahöstlicher und in 5 inländischer Herkunft. Sechs Studien schlossen Kinder und/oder Jugendliche ein.
Die kumulative Inzidenz von T2DM im Zusammenhang mit IFG5,6, IFG6,1, IGT und der Kombination von IFG/IGT nahm mit der Dauer der Nachuntersuchung zu. Bei IFG/IGT war die kumulative Inzidenz am höchsten, gefolgt von IGT, IFG6,1 und IFG5,6. Es liegen begrenzte Daten vor, die eine höhere T2DM-Inzidenz im Zusammenhang mit HbA1c6,0 im Vergleich zu HbA1c5,7 zeigten. Wir bewerteten die Evidenz für die Gesamtprognose aufgrund von Ungenauigkeiten als moderat vertrauenswürdig (breite KIs in den meisten Studien). In den 47 Studien, die zur Wiederherstellung von Normoglykämie berichteten, bewegten sich die Regressionswerte innerhalb einer Nachbeobachtungszeit von ein bis fünf Jahren im Bereich von 33 % bis 59 % und von 17 % bis 42 % für eine Nachbeobachtungszeit von 6 bis 11 Jahren (moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz).
Studien, in denen die Messung des prognostischen Effekts von IH versus Normoglykämie bewertet wurde, berichteten verschiedene Wirkungsmessungen (HRs, IRRs und ORs). Insgesamt zeigten alle Wirkungsmessungen nach 1 bis 24 Jahren Nachbeobachtungszeit ein erhöhtes Risiko von T2DM auf. Unter Berücksichtigung der langfristigen Nachbeobachtung von Kohortenstudien erschien die Schätzung der HRs für zeitabhängige Ereignisse wie die T2DM-Inzidenz am zuverlässigsten. Das gepoolte HR und die Anzahl der Studien und Teilnehmer für verschiedene IH-Definitionen im Vergleich zu Normoglykämien waren: IFG5,6: HR 4,32 (95% KI 2,61 bis 7,12), 8 Studien, 9017 Teilnehmer; IFG6,1: HR 5,47 (95% KI 3,50 bis 8,54), 9 Studien, 2818 Teilnehmer; IGT: HR 3,61 (95% KI 2,31 bis 5,64), 5 Studien, 4010 Teilnehmer; IFG und IGT: HR 6,90 (95% KI 4,15 bis 11,45), 5 Studien, 1038 Teilnehmer; HbA1c5,7: HR 5,55 (95% K,I 2,77 bis 11,12), 4 Studien, 5223 Teilnehmer; HbA1c6,0: HR 10,10 (95% KI 3,59 bis 28,43), 6 Studien, 4532 Teilnehmer. In den Subgruppenanalysen bestand kein klar definiertes Muster zu Unterschieden zwischen den geografischen Regionen. Aufgrund von Studieneinschränkungen wurde die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für den prognostischen Effekt von IH versus Normoglykämie auf niedrig herabgestuft, da viele Studien nicht ausreichend auf Störfaktoren reagierten. Durch Ungenauigkeit und Inkonsistenz war aufgrund von breiten 95 % KIs und breiten 95 % Vorhersageintervallen (die teilweise vom negativen über den positiven prognostischen Faktor bis hin zu Ergebnisassoziationen reichten), eine weitere Herabstufung erforderlich.
Die Evidenz ist auf dem Stand vom 26. Februar 2018.
PLS A. Wenzel, Abstract S. Schneider, freigegeben durch Cochrane Deutschland