本综述为什么很重要？
双相情感障碍是最严重的心理健康状况之一，其特征是躁狂（在短时间内出现情绪高涨高涨或易怒等症状）或轻躁狂（相同症状持续时间较短）和重度抑郁症（情绪低落）。在抑郁期患者自残和自杀的风险极大。目前用于双相情感障碍抑郁症的干预措施的疗效不确定，而且可能起效缓慢。在新疗法和替代药物中最有希望的是谷氨酸受体调节剂。这些药物的作用方式与通常使用的药物（例如抗抑郁药）不同。本综述是2015年发表的一篇综述的更新。随着更多临床研究的发表，使用最新的证据更新这篇综述十分重要。
哪些人会对本综述感兴趣？
- 双相情感障碍患者本人、朋友和家人。
- 全科医生、精神病学家、心理学家和药剂师。
- 从事成人心理健康服务的专业人员。
本综述旨在回答什么问题?
1.氯胺酮及其他谷氨酸受体调节剂与安慰剂或其他抗抑郁药相比是否更适合治疗双相抑郁症？
2.服用氯胺酮或其他谷氨酸受体调节剂的患者是否比服用安慰剂或其他抗抑郁药的患者受到的副作用更少？
本综述包括哪些研究?
我们在医疗数据库检索截至2020年7月30日的所有相关研究。这些研究必须是随机对照试验（受试者被随机分配接受到被测试药物或另一种药物或安慰剂以比较结果）。纳入本综述的研究必须将氯胺酮或其他谷氨酸受体调节剂与安慰剂或其他双相抑郁症成人药物进行比较。我们纳入了10项研究（647名受试者）。纳入的研究共包含5种不同的谷氨酸受体调节剂药物:氯胺酮（3项试验），美金刚（2项试验），胞苷（1项试验），N-乙酰半胱氨酸（3项试验）和利鲁唑（1项试验）。9项研究将谷氨酸受体调节剂与安慰剂进行了比较，1项研究将氯胺酮与另一种药物进行了比较。本综述纳入的大多数试验的受试者同时接受另一种药物的治疗（锂、丙戊酸或拉莫三嗪）。然而这些不同药物比较的证据质量均被评为“极低”和“低”，这意味着我们暂无法确信研究结果是否接近真实情况。
本综述的证据可以告诉我们什么？
谷氨酸受体调节剂的有效性主要是经过治疗后抑郁症状减少50%的患者人数来衡量的。静脉注射单剂量氯胺酮被证明比安慰剂效果更好，但这是基于非常有限的证据（2项有33名受试者的研究），且其效果仅持续24小时。尽管常有研究报告有类似恍惚或解离（一种身体和思想分离的梦境状态）的状态的副作用，但氯胺酮和安慰剂之间的副作用没有差异。本综述纳入的受试者数量很少，这意味着我们无法确定地得到氯胺酮或谷氨酸受体调节剂比其他抗抑郁药更有效的结论。在美金刚、胞苷、N-乙酰半胱氨酸和安慰剂之间，就对治疗有反应的受试者人数（应答率）或副作用而言未发现差异，并且暂无关于利鲁唑的数据。
接下来应该怎么做?
对于双相抑郁症患者，氯胺酮作为情绪稳定剂的附加治疗可能有效，也可能无效。由于样本量很小，我们暂无法得出任何明确的结论。研究数据表明，氯胺酮在双相抑郁症中可能很快起作用，但效果只持续很短的时间。所有的试验都报告了注射氯胺酮的有效性，但相比于口服药片等其他给药途径，注射显得较难实施。未来的研究应该集中于氯胺酮与安慰剂和其他药物在长期使用疗效的比较，从而可以得出哪种治疗更有效的可靠结论。此外，还需要对氯胺酮的长期副作用进行更多的研究，因为一些研究已经表明，长期使用氯胺酮可能与记忆损害有关。
阅读完整摘要
谷氨酸神经系统功能障碍与双相情感障碍抑郁症的病理生理学有关。本综述更新了2015年发表的旨在探讨使用谷氨酸受体调节剂治疗双相情感障碍抑郁症的Cochrane综述。
研究目的
1.评价氯胺酮及其他谷氨酸受体调节剂在缓解双相情感障碍患者急性抑郁症状中的作用。
2.评价氯胺酮及其他谷氨酸受体调节剂在缓解双相情感障碍患者抑郁症状中的可接受性。
检索策略
截止2020年7月，我们检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、Ovid MEDLINE、Embase以及PsycINFO数据库。 出版日期、语言或出版状态无任何限制。
纳入排除标准
纳入比较氯胺酮及其他谷氨酸受体调节剂与其他精神活性药物/生理盐水/安慰剂在双相抑郁症成人患者中疗效的随机对照试验。
资料收集与分析
两名研究者独立进行文献筛选、质量评价和资料提取。主要结局指标是应答率和不良反应。次要结局指标包括缓解率、抑郁症严重程度评分变化、自杀倾向、认知能力、生活质量和退出率。应用GRADE评价证据质量。
主要结果
本综述纳入了10项研究（647名受试者）（与2015年的综述相比，增加了5项研究）。与2015年的综述相比，本综述未纳入新的比较氯胺酮、美金刚胺和胞苷与安慰剂的研究。但本综述发现了三个新的比较组：氯胺酮与咪达唑仑、N-乙酰半胱氨酸与安慰剂以及利鲁唑与安慰剂。谷氨酸受体调节剂的研究包括氯胺酮（3项试验）、美金刚（2项）、胞苷（1项）、N-乙酰半胱氨酸（3项）和利鲁唑（1项）。其中8项研究是与安慰剂对照的双臂研究。有7项试验谷氨酸受体调节剂被用作情绪稳定剂的附加药物。只有1项试验将氯胺酮与活性对照药物咪达唑仑进行了比较。治疗期从单次静脉给药（所有氯胺酮研究）到利鲁唑、美金刚、胞苷和 N-乙酰半胱氨酸的多次给药（分别随访了8周、8-12周、12周和16-20周）不等。6项研究的地点位于美国、1项位于台湾（中国）、1项位于丹麦、1项位于澳大利亚，以及1项研究的研究地点不清楚。所有受试者均根据精神疾病诊断和统计手册第四版（DSM-IV）或第四版的修订版（DSM-IV-TR）初步诊断为双相情感障碍，并正在经历急性双相抑郁发作。
在本综述纳入的所有谷氨酸受体调节剂中，只有氯胺酮的输注后24小时内应答率似乎比安慰剂更有效（OR=11.61, 95%CI[1.25,107.74]；P=0.03；样本量=33；纳入研究数=2；I²=0%，低质量证据）。氯胺酮似乎在降低抑郁量表评分方面更有效（MD=-11.81, 95%CI[-20.01, -3.61]；P=0.005；样本量=32；纳入研究数=2；I2=0%，极低质量证据）。暂无证据表明在用药后24小时氯胺酮比安慰剂更有效（OR=5.16, 95%CI[0.51, 52.30]；P=0.72；样本量=33；纳入研究数=2；I2=0%，极低质量证据）。
由于证据质量极低，氯胺酮和咪达唑仑在用药后24小时应答率、缓解率或抑郁量表评分的差异不确定（OR=3.20, 95%CI[0.23, 45.19]）。在一项评估氯胺酮和咪达唑仑的试验中，没有受试者因不良反应或任何原因退出试验（极低质量证据）。
在用药后3个月时，安慰剂相较于N-乙酰半胱氨酸在降低抑郁评分方面更有效，尽管证据质量极低（MD=1.28, 95%CI[0.24, 2.31]；样本量=58；纳入研究数=2）。此外，极低质量证据表明二者在应答率上没有差异（OR=0.82, 95%CI[0.32, 2.14]；样本量=69；纳入研究数=2；极低质量证据）。目前暂无缓解或可接受性的数据。
关于利鲁唑与安慰剂的数据极为有限，只有极低质量证据表明退出率没有差异（OR=2.00, 95%CI[0.31, 12.84]；P=0.46；样本量=19；纳入研究数=1；I2=0%）。
作者结论
本综述难以得出确定性结论，一是由于证据质量为低或极低，二是相较于单相抑郁症，可用于双相情感障碍分析的数据相对较少。尽管如此，我们发现低质量证据表明单次静脉注射氯胺酮（作为稳定情绪剂的附加疗法）在用药后24小时内应答率优于安慰剂，但是氯胺酮在缓解双相抑郁症方面未见较好疗效。尽管氯胺酮可能具有快速和短暂的抗抑郁作用，但单次静脉给药的疗效可能是有限的。我们暂未发现关于氯胺酮不良事件的确凿证据，也暂无足够的证据证明其余谷氨酸受体调节剂有效。
然而，可能在某些研究中氯胺酮的拟精神作用（如妄想或谵妄）影响了试验的盲法，因此我们不能排除盲法使用不当造成的潜在偏差。为了得出更可靠的结论，需要方法学更严谨合理的随机对照试验（正确实施盲法）来探索氯胺酮的不同给药方式，并研究维持抗抑郁效应的不同方法，例如重复给药。
译者：马明珠（云南中医药大学），审校：杨珂璐（荷语鲁汶大学）。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com.2022年1月3日
