关键信息
•咖啡因和其他类似物质属于甲基黄嘌呤类兴奋剂。它们通常用于预防和治疗新生儿呼吸暂停（呼吸反复停止和开始）。
•与其他甲基黄嘌呤类药物相比，咖啡因可能导致出生极早的婴儿的死亡率几乎没有差异或无差异。
•需要更多的研究，特别是对出生极早的婴儿的研究，因为这些婴儿的情况往往是最糟糕的。
什么是早产儿呼吸暂停？
早产儿呼吸暂停指的是 出生极早的婴儿（早产儿）在睡眠中呼吸停止达20秒或更长时间。超过一半的早产儿有呼吸暂停症状。 早产儿，尤其是那些在子宫内孕育（妊娠）少于28周的婴儿，比在预产期或临近预产期出生的婴儿有更高的死亡、肺病和脑损伤的风险。其中一些婴儿会发展为智力障碍、失明或失聪。
如何治疗早产儿的呼吸暂停?
通常使用甲基黄嘌呤类药物治疗早产儿的呼吸暂停，这类物质在茶、咖啡和巧克力中含量很高。甲基黄嘌呤类药物有三种：咖啡因、氨茶碱和茶碱。它们就像温和的兴奋剂，可以加速身体系统的运转，使呼吸更为顺畅。对早产儿施用此类药物，目的是改善他们的呼吸情况，减少呼吸暂停发作和对呼吸机（机械通气）的需求。
我们想研究什么？
我们想知道使用咖啡因治疗早产儿的疗效是否比使用氨茶碱或茶碱更好：
• 防止出院前死亡；
• 改善18至24个月大时的长期生长发育。
我们还想知道这些药物是否会产生不良反应。
我们做了什么？
我们检索了一些研究，这些研究比较了咖啡因与氨茶碱或茶碱对早产儿的疗效。我们比较并总结了研究结果，并根据研究方法和规模等因素评估了我们的证据质量。
我们发现了什么？
我们在综述中纳入了22项研究，共涉及1776名早产新生儿。三项研究评估了使用甲基黄嘌呤类药物预防呼吸暂停；13项研究评估了此类药物在呼吸暂停治疗中的应用；两项研究评估了该药物在拔管管理（即取出放置在气管中的管子以帮助婴儿呼吸）中的应用。在三项研究中，使用甲基黄嘌呤类药物治疗婴儿有不同的原因。几乎所有研究纳入的婴儿都是在平均妊娠期达到28到32周后出生的，他们出生时平均体重在1000到1500克之间。没有研究纳入平均妊娠期少于28周或平均出生体重少于1000克的婴儿。在一项研究中，婴儿在平均妊娠超过32周后出生。在两项研究中，婴儿的平均出生体重超过1500克。
•在死亡率方面，我们发现，对比咖啡因的使用与其他甲基黄嘌呤类药物的使用可能几乎没有差异或无差异。
•在研究与大脑发育相关的能力时，尚不清楚咖啡因和其他甲基黄嘌呤类药物哪种效果更好。
•一些婴儿的呼吸暂停发作会发展为长期肺部疾病。我们的综述表明，使用咖啡因和其他甲基黄嘌呤类药物治疗长期肺部疾病可能几乎没有差异或无差异。
•与其他甲基黄嘌呤类药物相比，尚不清楚咖啡因是否会导致更多不良反应。
•我们发现，与使用其他甲基黄嘌呤类药物相比，使用咖啡因进行治疗的婴儿及其家人的住院所需时间可能没有差异。
证据的局限性是什么？
我们证据的可信度有限，因为在我们关注的每个结局的研究中，婴儿的数量很少。所有婴儿被随机分成两组，一组接受咖啡因治疗，另一组使用甲基黄嘌呤类药物（氨茶碱或茶碱）治疗。然而，在许多研究中，与婴儿一起参与研究的工作人员可能知道婴儿正在接受何种治疗。此外，证据并没有涵盖所有我们关注的结局。
证据的时效性如何？
证据更新截止至2023年2月。
阅读完整摘要
甲基黄嘌呤类药物，包括咖啡因、茶碱和氨茶碱，作为呼吸驱动的兴奋剂，可以减少早产儿呼吸暂停的发生。呼吸暂停是一种在早产儿中常见的发育障碍。值得一提的是，已经有报告指出咖啡因能改善包括支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）和神经发育障碍等重要临床结局。然而，与其他甲基黄嘌呤类药物相比，咖啡因的疗效尚不确定。
研究目的
评估相较于氨茶碱或茶碱，咖啡因对有呼吸暂停风险、伴有呼吸暂停症状或处于拔管期的早产儿的效果。
检索策略
我们在2023年2月检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、Embase、Epistemonikos、世界卫生组织（World Health Organization, WHO）国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP）以及美国临床试验注册平台（Clinicaltrials.gov）。此外，我们还查阅了相关文章的参考文献列表，以识别其他研究。
纳入排除标准
研究
：随机对照临床试验（randomized controlled trials, RCTs）和半随机对照临床试验（quasi-RCTs）
受试者：
预防和拔管试验中，妊娠不足34周出生的婴儿；治疗试验中，妊娠不足37周出生的婴儿
干预和比较：
咖啡因对比茶碱或咖啡因对比氨茶碱。我们纳入了所有剂量和治疗持续时间。
资料收集与分析
我们采用了Cochrane推荐的标准方法学程序。我们使用具有风险比值（risk ratio, RR）的固定效应模型、风险差（risk difference, RD）、分类数据95%置信区间（confidence intervals, CI）以及连续数据的均值、标准差和平均差来评估治疗效果。我们使用了GRADE方法来评价证据质量。
主要结果
我们纳入了22项试验，涉及1776名早产儿。其中有三项研究的治疗指征是预防呼吸暂停，有13项研究是治疗呼吸暂停，有三项研究是拔管管理。有三项研究中包含多个治疗指征，还有一项研究的治疗指征不明确。在纳入的19项研究中，婴儿的平均胎龄在28至32周之间，平均出生体重在1000至1500克之间。有一项研究的受试者的平均胎龄超过32周，有两项研究的受试者的平均出生体重达到或超过1500克。
与其他甲基黄嘌呤类药物相比，咖啡因用于任何指征可能导致出院前全因死亡率差异很小或无差异（RR=1.12，95% CI 0.68至1.84；RD=0.02，95% CI -0.05至0.08；2项研究，396名婴儿；低质量证据）。只有一项纳入了79名婴儿的研究报告了18至26个月时中度至重度神经发育障碍结局的组成。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，关于咖啡因对认知发育延迟的影响，证据非常不确定（RR=0.17，95% CI 0.02至1.37；RD=-0.12，95% CI -0.24至0.01；1项研究，79名婴儿；极低质量证据）。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，关于咖啡因对语言发育延迟的影响，证据非常不确定（RR=0.76，95% CI 0.37至1.58；RD=-0.07，95% CI -0.27至0.12；1项研究，79名婴儿；极低质量证据）。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，关于咖啡因对运动发育延迟的影响，证据非常不确定（RR=0.50，95% CI 0.13至1.96；RD=-0.07，95% CI -0.21至0.07；1项研究，79名婴儿；极低质量证据）。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，关于咖啡因对视觉和听力障碍的影响，证据非常不确定。在24个月大时，咖啡因组中11名婴儿有8名出现视觉障碍；在其他甲基黄嘌呤类药物组中，11名婴儿中有10名出现视觉障碍。在咖啡因组中，5名婴儿中有2名出现听力障碍；其他甲基黄嘌呤组中，1名婴儿中有1名出现听力障碍。没有研究报告脑瘫、大运动功能障碍和精神发育的结局。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，咖啡因对BPD/慢性肺部疾病可能导致极小差异或导致无差异，定义为在孕龄36周时暴露于氧气28天（RR=1.40，95% CI 0.92至2.11；RD=0.04，95% CI -0.01至0.09；3项研究，481名婴儿；低质量证据）。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，关于咖啡因对导致甲基黄嘌呤类药物剂量减少或停止服用的副作用（心动过速、躁动不安或喂养不耐受）的效果，证据非常不确定（RR=0.17，95% CI 0.02至1.32；RD=-0.29，95% CI -0.57至-0.02；1项研究，30名婴儿；极低质量证据）。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，咖啡因可能导致住院时间几乎没有差异或无差异（中位数（四分位距）：咖啡因43天（27.5至61.5天）；其他甲基黄嘌呤类药物39天（28至55天））。没有研究报告癫痫发作的结局。
作者结论
虽然已证明咖啡因可以改善重要的临床结局，但在将咖啡因与其他甲基黄嘌呤类药物进行比较的少数研究中，死亡率、支气管肺发育不良和住院时间方面可能几乎没有差异或无差异。与其他甲基黄嘌呤类药物相比，关于咖啡因对长期生长发育和不良反应的效果，证据非常不确定。
尽管咖啡因或其他甲基黄嘌呤类药物广泛用于早产儿，但几乎没有直接证据支持应选择使用哪种甲基黄嘌呤类药物。需要更多的研究，特别是针对妊娠未满28周出生的极度早产儿的研究。四项正在进行的研究的数据可能会为咖啡因或其他甲基黄嘌呤类药物的疗效提供更多证据。
译者：闵睿（北京中医药大学人文学院2020级英语医学方向）、李章华（北京中医药大学人文学院2020级英语中医药国际传播方向）。审校：李章华（北京中医药大学人文学院2020级英语中医药国际传播方向）。2024年3月5日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com
