口服或注射皮质类固醇(抗感染药物)是否是COVID-19患者的有效治疗?

关键信息

• 口服或注射全身用皮质类固醇(抗感染药物)可能是COVID-19住院患者的有效治疗。我们不知道它们是否会造成不良影响。

• 我们不知道哪种全身用皮质类固醇最有效。我们未发现有关非无症状或轻症非住院COVID-19患者的证据。

• 我们发现了42项正在进行的研究和16项已完成但尚未发表结果的研究。当我们发现新证据时,我们会更新本综述。

什么是皮质类固醇?

皮质类固醇是抗感染药物,可以减轻红肿。它们还会降低免疫系统的活动,从而保护机体以抵抗疾病和感染。皮质类固醇可用于治疗多种疾病,例如哮喘、湿疹、关节劳损和类风湿性关节炎。

全身用皮质类固醇可以吞服或注射给药以进行全身治疗。长时间服用高剂量皮质类固醇可能造成不良影响,例如食欲增加、睡眠困难和情绪变化。

为什么皮质类固醇可能会治疗COVID-19?

COVID-19影响肺和呼吸道。免疫系统与病毒斗争时,肺和呼吸道会出现炎症,以致引起呼吸困难。皮质类固醇可减轻炎症,因此降低对呼吸机(一种支持患者呼吸的机器)呼吸支持的需求。有些患者的免疫系统对病毒反应过度,造成进一步的炎症和组织损伤;皮质类固醇可能有助于控制这种反应。

我们想知道什么?

我们想知道全身用皮质类固醇是否是COVID-19患者的有效治疗,以及它们是否会产生不良影响。

我们感兴趣的是:

• 治疗后14天内或更长时间内(若有报告),任何原因所致的死亡;
• 治疗后患者是好转还是恶化,根据其对呼吸支持的需求来判断;
• 生活质量;
• 不良反应和医院内感染。

我们做了什么?
我们检索了关于全身用皮质类固醇治疗轻、中或重症COVID-19患者的研究。患者可为任何年龄、性别或种族。

这些研究会比较:

• 皮质类固醇加常规照护与常规照护和有无安慰剂(假药);
• 一种皮质类固醇与另一种;
• 皮质类固醇与不同的药物;
• 不同剂量的皮质类固醇;或是
• 早期与晚期治疗。

我们比较并总结了有关研究结果,并根据研究方法和规模等因素进行证据质量评价。

我们发现了什么?

我们发现了11项研究,有8075名受试者。大约3000名受试者接受了皮质类固醇治疗,大多数是地塞米松(2322名受试者)。大多数研究是在高收入国家开展。

我们发现了42项正在进行的研究,以及16项已完成但尚未发表结果的研究。

主要结果

有10项研究比较了皮质类固醇加常规照护和常规照护与有无安慰剂。只有1项研究比较了两种皮质类固醇。这些研究仅包括确诊或疑似COVID-19的住院患者。未见有研究关注非住院者、不同用药剂量或时间,或是提供有关生活质量的信息。

有10项研究比较了皮质类固醇加常规照护和常规照护与有无安慰剂

• 皮质类固醇可能会略微降低任何原因所致的死亡人数,最长是治疗后60天内(9项研究,7930名受试者)。
• 有1项研究(299名受试者)报告到,研究开始时的带机者,使用皮质类固醇后,非带机天数超过常规照护组,所以皮质类固醇可能会改善患者症状。
• 有4项研究(427名受试者)报告到,治疗开始时的未带机者是否会在稍后需要带机,但我们未能合并相关研究结果,因此我们并不确定,与常规照护相比,使用皮质类固醇的患者的症状是否会加重。
• 我们不知道,皮质类固醇是否会增加或降低严重不良反应(2项研究,678名受试者)、任何不良反应(5项研究,660名受试者)或医院内感染(5项研究,660名受试者)。

甲基强的松龙与地塞米松(1项研究,86名受试者)

• 我们不知道,在治疗后28天内,与地塞米松相比,皮质类固醇甲基强的松龙是否减少了任何原因所致的死亡人数。
• 我们不知道,与地塞米松相比,甲基强的松龙是否使患者症状恶化,这是根据其在治疗后28天内是否需要机械通气判断的。
• 此研究并未提供其他任何我们所感兴趣的信息。

证据的局限性有什么?

关于皮质类固醇对任何原因所致的死亡方面的影响,我们有中等可信度证据。然而,我们在其他证据方面的可信度却是低到极低,因为相关研究未采用最严谨的方法,对研究结果的记录和报告方式也各有差异。我们未发现有任何关于生活质量的证据,也未见有来自低收入国家或COVID-19轻症或无症状非住院者的有关证据。

证据的更新时效如何?

我们的证据更新至2021年4月16日。

作者结论: 

中等质量证据表明,全身用皮质类固醇可能会略微降低因有症状而住院的COVID-19患者的全因死亡率。低质量证据表明,可能也会降低非带机天数。我们既然无法调整早亡对后续终点的影响,机械通气结局和危害的相关发现在治疗决策方面的应用是有限的。目前,未见有关无症状者或轻症者(非住院受试者)的研究证据。

急需针对特定病情程度的患病亚组人群的高质量证据,我们提议根据呼吸支持程度进行随机分组。这也适用于对不同类型和剂量的皮质类固醇的比较或亚组间的比较。除了死亡率,其他结局也应测量和适当分析,若适用,应考虑死亡造成的混杂。

我们在临床试验注册库中找到了42项正在进行的和16项已完成但尚未发表的RCTs,这表明,效应估计和证据质量在未来可能有变化。大多数正在进行的研究是针对基线时就需要有呼吸支持者。本综述采用实时法(living approach),因此我们会继续更新我们的检索,并纳入符合条件的临床试验和所发表的数据。

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研究背景: 

全身用皮质类固醇治疗冠状病毒病(Coronavirus Disease, COVID-19),因为此类药物可逆转患者体内的过度炎症反应。现有的证据综合表明,皮质类固醇对死亡率略有裨益。到目前为止,全身用皮质类固醇是为数不多的几种治疗COVID-19的选择之一。尽管如此,疗效大小、证据质量高低、最佳治疗方案以及可能受益最多的患者的选择仍有待评估。

研究目的: 

评估全身用皮质类固醇治疗COVID-19患者是否有效和安全,采用用实时系统综述(living systematic review)的方法以跟进证据的发展演化。

检索策略: 

我们检索了Cochrane冠状病毒病研究注册库(COVID-19 Study Register),其中包括 PubMed、Embase、Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov)、世界卫生组织(World Health Organization, WHO)国际临床试验注册平台(International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP)和medRxiv,以及Web of Science科学引文索引及新兴引文索引(Science Citation Index and Emerging Citation Index)和WHO冠状病毒病全球文献库(COVID-19 Global literature),以找出已经完成和仍在进行的研究,时间截至2021年4月16日。

纳入排除标准: 

我们纳入了评估全身用皮质类固醇治疗COVID-19患者的随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs),不论疾病严重程度、受试者年龄、性别或民族。

我们纳入了采用任何剂型或剂量的全身用皮质类固醇。我们纳入了以下干预比较:全身用皮质类固醇加标准治疗与标准治疗(加/减安慰剂)比较、剂量间比较、早晚用药时间比较以及不同皮质类固醇比较和全身用皮质类固醇与其他活性物质比较。

我们所排除的研究包括:纳入了其他冠状病毒病(严重急性呼吸综合征或中东呼吸综合征)患者、将皮质类固醇联合其他活性物质与标准治疗进行比较、皮质类固醇局部或吸入用药以及皮质类固醇长期治疗用药。

资料收集与分析: 

我们遵循标准的Cochrane方法。 我们以第二版Cochrane偏倚风险评估工具 (Risk of Bias 2, ROB 2)来评估所纳入RCTs研究的偏倚风险。我们使用GRADE方法对以下结局的证据质量进行了评估:全因死亡率、非带机天数、新需有创机械通气、生活质量、严重不良事件、不良事件和医院获得性感染。

主要结果: 

我们纳入了11项 RCTs,有8075名受试者,其中7041名(87%)来自高收入国家。共有3072名受试者被随机分配至皮质类固醇组,大多数接受地塞米松治疗(n=2322)。我们还从一个研究注册库中找到了42项正在进行的 研究和16项已完成或中止的研究,尚未见结果。

确诊或疑似有症状的COVID-19住院患者

全身用皮质类固醇加标准治疗与标准治疗加/减安慰剂的比较

我们纳入了10项RCTs(7989名受试者),其中1项未报告任何我们事先指明的结局,因此我们的分析仅包括来自9项研究的结局数据。

全因死亡率(最长随访时间内):与单纯标准治疗相比,全身性皮质类固醇加标准治疗可能略微降低COVID-19患者的全因死亡率,中位数28天:风险差异(risk difference, RD)是每1000名受试者中多减少30名,对照组是每1000名受试者中有275名的比率;风险比(Risk Ratio (RR)=0.89,95%置信区间(confidential interval, CI) [0.80, 1.00];9项RCTs,7930名受试者;中等质量证据)。

非带机天数:皮质类固醇可能会增加非带机天数:平均差异(mean difference, MD)=2.6天,多于对照组的非带机天数4天,95% CI [0.67, 4.53];1项RCT,299名受试者;低质量证据。非带机天数作为复合终点有内在的局限性,应小心解释。

对有创通气的新需求:证据质量极低。由于机械通气前就发生的死亡可造成高偏倚风险,我们不确定干预效果的大小和方向。因此,我们并未进行描述性统计之外的分析。

生活质量/神经系统结局:未见相关数据。

严重不良事件:我们纳入了2项RCTs(678名受试者)的数据,对全身用皮质类固醇和标准治疗(加/减安慰剂)进行比较评估;对于不良事件和医院获得性感染,我们纳入了5项RCTs(660名受试者)的数据。由于高偏倚风险、异质定义和漏报,我们不确定干预效果的大小和方向。因此,我们并未进行描述性统计之外的分析(极低质量证据)。

全身用皮质类固醇的不同类型、剂量和用药时间

我们找到了1项比较甲基强的松龙和地塞米松的研究。由于受试者数量少(n=86),死亡率和新需有创机械通气的证据质量极低。未见有关其他结局的数据。

我们未找到不同剂量或用药时间的比较。

无症状或轻症的门诊患者

目前,尚未见针对无症状感染或轻症患病人群的研究发表。

翻译笔记: 

译者:臧渝梨(Cochrane Hong Kong, 香港中文大学医学院那打素护理学院)。审校:徐添天(北京中医药大学循证医学中心)简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com 2021年8月20日

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