跳转到主要内容

右雷佐生可以预防或减少接受蒽环类药物治疗的成人和儿童的心脏损伤吗?

系统综述问题
我们评价了关于药物右雷佐生预防或减少接受蒽环类化疗的儿童和成人癌症患者心脏损伤的有效性的证据。我们还研究了右雷佐生对除心脏损伤之外的抗肿瘤效果(即存活率和肿瘤缓解率)、生活质量和不良反应(即治疗的不良或有害影响)的可能效果。

研究背景
蒽环类药物是可用于各种癌症的有效化学疗法。然而,由于累积剂量(随时间给予的治疗总量),它存在损伤心脏(心脏毒性)的风险。心脏毒性可能导致亚临床心肌功能障碍(有证据表明心脏功能有限,但患者没有症状),这可能会发展为临床心力衰竭(患者有症状)。右雷佐生是一种有可能预防或减少这种损害的药物。

本综述是对之前发表的Cochrane综述的第三次更新。最初的综述是针对所有可能的心脏保护剂(保护心脏的药物),现在这部分只关注右雷佐生。

研究特征
证据截至2021年5月。

我们发现了13项关于右雷佐生的随机试验(将人们随机分配到两个或多个治疗组之一的临床研究):5项儿童研究(1252名患有白血病、淋巴瘤或实体瘤的儿童)和8项成人研究(1269名大多数被诊断患有乳腺癌的成年人)。

主要研究结果
我们的分析表明:

- 在成人中,右雷佐生能够预防或减少接受蒽环类药物治疗的患者的心脏损伤;
- 在儿童中,治疗组之间仅有一项心脏(心脏相关)结局存在差异来支持右雷佐生的作用;即合并的临床心力衰竭和亚临床心肌功能障碍;
- 在成人中,尚无对生存情况有负面影响或降低肿瘤缓解率的证据;
- 在儿童中,尚无证据表明总体死亡率较低或肿瘤缓解率较低。

不良反应的结果各不相同。接受右雷佐生治疗的儿童患继发性癌症(即新发癌症)的风险可能更高。该结局未在成人中进行评估。

尚无研究评估受试者的生活质量。

在对右雷佐生的使用做出明确结论之前,尤其是在儿童中,需要进行更多高质量的研究。我们的结论是,如果预期心脏损伤的风险很高,那么在接受蒽环类药物治疗的儿童和成人癌症患者中使用右雷佐生可能是合理的。然而,临床医生和患者应权衡右雷佐生的心脏保护作用与可能的不良反应风险,包括SMN。对于儿童,国际儿童癌症晚期影响指南协调小组制定了临床实践指南(www.ighg.org)。

证据质量
在儿童中,我们将几乎所有评估结局的证据质量评估为低,而对于两种结局(一种合并的临床心力衰竭和亚临床心肌功能障碍的定义以及一种肿瘤缓解率的定义)的证据质量评估为极低;对于这些结局的其它定义,我们将结局评估为低质量。在成人中,我们将几乎所有评估结局的证据质量评估为中等,而对于两种生存定义(对于其它两种生存定义为中等),证据质量为低。

由于研究设计问题、某些研究的受试者人数少或两者兼而有之,证据的质量有局限。

研究背景

本综述是对之前发表的Cochrane综述的第三次更新。最初的综述是针对所有可能的心脏保护剂,已被分成几部分,现在这部分只关注右雷佐生。

蒽环类药物是治疗多种恶性肿瘤的有效化疗药物。可惜的是,它们的使用受到剂量依赖性心脏毒性的限制。为了预防或减少这种心脏毒性,人们对不同的心脏保护剂进行了研究,包括右雷佐生。

研究目的

评估右雷佐生预防或减少心脏毒性的效果,并确定右雷佐生与安慰剂或不接受其它治疗相比,对接受蒽环类药物治疗的成人和儿童癌症患者的抗肿瘤效果、生活质量和毒性(心脏损伤除外)的可能影响。

检索策略

我们检索了CENTRAL,MEDLINE和Embase,检索截止到2021年5月。我们还手工检索了参考文献列表、相关会议的会议论文集和正在进行的试验注册库。

纳入排除标准

随机对照临床试验(randomised controlled trials, RCTs),这些试验在接受蒽环类药物治疗的成人和儿童癌症患者中,将右雷佐生与未接受其它治疗或安慰剂进行了比较。

资料收集与分析

两位综述作者独立进行了研究筛选、资料提取、偏倚风险评价,并对证据进行GRADE等级评价。我们分别分析了成人和儿童患者的结果。我们依据Cochrane干预措施系统评价手册分析数据。

主要结果

对于本次更新,我们确定了548条独立记录。我们纳入了另外3项RCTs:2项儿童和1项成人。因此,我们总共纳入了13项符合条件的RCT(5项儿童和8项成人)。这些研究招募了1252名患有白血病、淋巴瘤或实体瘤的儿童和1269名成人受试者,他们大多被诊断为乳腺癌。

在成人中,中等质量证据表明使用右雷佐生可减少临床心力衰竭(风险比(risk ratio, RR)=0.22,95%置信区间(confidence interval, CI) [0.11, 0.43];7项研究,1221名成人)。在儿童中,我们发现治疗组之间的临床心力衰竭风险没有差异(RR=0.20, 95% CI [0.01, 4.19];3项研究,885名儿童;低质量证据)。在3项评估心肌病/心力衰竭作为主要死因的儿童研究中,没有一个儿童出现这种结局(1008名儿童,低质量证据)。在成人研究中,合并使用了亚临床心肌功能障碍和临床心力衰竭的不同定义,但仍可合并分析:使用右雷佐生有益处(分别为RR=0.37,95% CI [0.24, 0.56];3项研究,417名成人和RR=0.46,95% CI [0.33, 0.66];2项研究,534名成人,中等质量证据)。在儿童研究中,合并使用亚临床心肌功能障碍和临床心力衰竭的不同定义是无法比较的,因此无法合并。一项儿童研究显示右雷佐生有益(RR=0.33,95% CI [0.13, 0.85];33名儿童;低质量证据),而另一项研究显示治疗组之间没有差异(Fischer精确P=0.12;537名儿童;极低质量证据)。

成人的总生存期(Overall survival, OS)和儿童的总死亡率都有报告。两种结局的meta分析显示治疗组之间没有差异(分别为风险比(hazard ratio, HR)=1.04,95% CI [0.88, 1.23];4项研究;中等质量证据;HR=1.01,95% CI [0.72, 1.42];3项研究,1008名儿童;低质量证据)。无进展生存期(progression-free survival, PFS)仅在成人中有报告。我们根据定义的可比性将PFS细分为3项分析,并在一项研究中确定了右雷佐生有利于更长的PFS(HR=0.62,95% CI [0.43, 0.90];164名成人;低质量证据)。在其他两项分析中,治疗组之间没有差异(分别为HR=0.95,95% CI [0.64, 1.40];1项研究;低质量证据;HR=1.18,95% CI [0.97, 1.43];2项研究;中等质量证据)。在成人中,治疗组之间的肿瘤缓解率没有差异(RR=0.91,95% CI [0.79, 1.04];6项研究,956名成人;中等质量证据)。我们根据定义的可比性将儿童的肿瘤缓解率细分为两项分析,并确定治疗组之间没有差异(分别为RR=1.01,95% CI [0.95, 1.07];1项研究,206名儿童;极低质量证据;和RR=0.92, 95% CI [0.84, 1.01];1项研究,200名儿童;低质量证据)。继发性恶性肿瘤(secondary malignant neoplasms, SMN)的发生率仅在儿童中被评估。现有分析和最坏情况分析是相同的,并且显示出有利于对照组的差异(RR=3.08,95% CI [1.13, 8.38];3项研究,1015名儿童;低质量证据)。在最佳情况分析中,效果方向相同,但治疗组之间没有差异(RR=2.51,95% CI [0.96, 6.53];4项研究, 1220名儿童;低质量证据)。对于其它不良反应,结果也各不相同。没有研究评估生活质量。

如果没有报告,分析的受试者人数是不清楚的。

作者结论

我们的meta分析显示了右雷佐生在预防或减少接受蒽环类药物治疗的成人心脏毒性方面的效果。在儿童中,治疗组之间在一项心脏结局存在差异(即联合应用于临床心力衰竭和亚临床心肌功能障碍的定义之一),支持右雷佐生的作用。在成人中,没有发现对肿瘤缓解率、OS和PFS有负面效果的证据;在儿童中,没有发现对肿瘤缓解率和总体死亡率有负面效果的证据。不良反应的结果各不相同。在儿童中,右雷佐生可能与更高的SMN风险相关;在成人中尚无定论。在成人中,证据质量等级介于中等和低之间;在儿童中,它介于低和极低之间。在对右雷佐生的使用做出明确结论之前,尤其是在儿童中,需要进行更多高质量的研究。

我们的结论是,如果预期心脏损伤的风险很高,那么在接受蒽环类药物治疗的儿童和成人癌症患者中使用右雷佐生可能是合理的。然而,临床医生和患者应权衡右雷佐生的心脏保护作用与可能的不良反应风险,包括SMN。

对于儿童,国际儿童癌症晚期影响指南协调小组制定了临床实践指南。

翻译笔记

译者:黄泽浩(Cochrane Hong Kong,香港中文大学医学院那打素护理学院),审校:牟焕玉(Cochrane Hong Kong,香港中文大学医学院那打素护理学院)。2022年10月25日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com。

引用文献
de Baat EC, Mulder RL, Armenian S, Feijen EAM, Grotenhuis H, Hudson MM, Mavinkurve-Groothuis AM, Kremer LCM, van Dalen EC. Dexrazoxane for preventing or reducing cardiotoxicity in adults and children with cancer receiving anthracyclines. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 9. Art. No.: CD014638. DOI: 10.1002/14651858.CD014638.pub2.