小柴胡汤:一种用于治疗慢性乙型肝炎的草药

综述问题

评估小柴胡汤方剂对比安慰剂或空白对照治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效和安全性。

研究背景

慢性乙型肝炎病毒感染是一种常见的肝脏疾病,其发病率、死亡率高。它会给患者及其家人造成心理压力和负担。小柴胡汤方剂已用于治疗慢性乙肝,因为人们认为它可以减少慢性乙肝患者的不适感、抑制病毒复制。但是,系统综述从未采用过严格的综述方法来证实小柴胡汤方剂的利弊。

检索日期

本综述纳入了截至2019年3月1日所发表的试验。

研究特征

我们纳入了10项随机对照临床试验(受试者被随机分配到两个或多个治疗组中的一组),涉及934名受试者。所有试验均对小柴胡汤方剂与无治疗进行了比较。这些试验评估了不同配方和不同剂量,给药持续三到八个月不等。有一项试验涉及了患有肺结核(一种会引起咳嗽的肺部疾病)的受试者,还有一项试验涉及了患有肝硬化(会导致瘢痕产生)的受试者。只有5项试验(共490名受试者)提供了可供分析的资料。

研究资助来源

10项被纳入的试验中有2项报告得到了学术资助。其余8项均未报告支持或资助信息。

主要结果

10项试验均未报告全因死亡率(任何原因所导致的死亡)、严重副作用(导致如死亡或残疾等严重后果的不良医疗事件)、与健康相关的生活质量(衡量身体、 心理、情感、社会功能、个体对生活和健康的满意度)以及与乙肝相关的死亡和发病率。我们不确定,与不干预相比较,小柴胡汤方剂对“不严重”的副作用、HBeAg(一种指示病毒复制活跃的乙肝病毒蛋白)可检测的患者比例、以及单独报告的“不严重”副作用等是否具有正面或负面影响。与不干预相比,小柴胡汤方剂似乎减少了可检测到HBV-DNA(用于指示血液中乙肝病毒的数量)的受试者比例,但这一发现的可靠性很低。替代结局是指,在研究中用以代替可直接测量患者结局的、具有临床意义的指标。但是,这样的替代结局不一定总能可靠地代替重要结局。因此,需要对其进行正式研究。这一有益发现须谨慎对待,因为试验存在较高的偏倚风险,且尚未证明该结果与受试者相关。我们找到了另外47项研究作为潜在的随机对照临床试验,但并这些试验报告的数据不符合本综述的纳入标准而将其排除。因此,在确定小柴胡汤方剂对慢性乙型肝炎的利弊之前,需要设计合理的随机对照临床试验。

证据质量

尚不能确定使用小柴胡汤方剂治疗慢性乙型肝炎患者的证据质量,因为尚无试验专门研究该方剂对患者的死亡、与健康相关的生活质量、因感染乙肝病毒而致死的风险、严重副作用等方面的益处和危害。 与不干预相比,小柴胡汤方剂在“不严重”的副作用、可检测到HBV-DNA和HBeAg的受试者比例等方面的证据质量极低。对这些证据质量的评价很低是由被纳入试验的设计和报告不佳所致。

结论: 

小柴胡汤方剂对慢性乙型肝炎的临床效果尚不清楚。所纳入的试验规模小,方法学质量偏低。尽管小柴胡汤方剂使用广泛,但我们还是缺乏有关全因死亡率、严重不良事件、与健康相关的生活质量、乙型肝炎相关死亡率和乙型肝炎相关发病率的数据。本综述的证据来自最多从三项试验中获取的资料。我们把不严重的不良事件和替代结局HBeAg和HBV-DNA的证据质量评定为极低。我们找到了大量在设计和操作方面缺乏清晰描述的试验,因此这些试验未被纳入本综述。由于所有试验都在中国进行,因此该综述在中国以外的适用性可能是一个问题。目前缺乏大规模、高质量、资助来源透明的、包含同质受试者的随机假对照试验。

阅读摘要全文
背景: 

慢性乙型肝炎是一种高发病率和死亡率的肝脏疾病。慢性乙型肝炎需要进行长期治疗,以降低肝细胞炎性坏死、肝纤维化,失代偿性肝硬化、肝功能衰竭和肝癌的风险,并改善与健康相关的生活质量。中草药方剂“小柴胡汤”已被用于减轻慢性乙型肝炎患者的不适感、抑制病毒复制。但是,尚未有系统综述采用严格的评估方法证实小柴胡汤方剂的利弊。

目的: 

评估小柴胡汤方剂与安慰剂或不干预对慢性乙型肝炎患者的益处与危害。

检索策略: 

我们检索了Cochrane肝胆对照试验中心注册库、CENTRAL、MEDLINE Ovid、Embase Ovid和其他7个数据库,检索日期截止至2019年3月1日。我们还检索了世界卫生组织国际临床试验注册平台( www.who.int/ictrp )、ClinicalTrials.gov( www.clinicaltrials.gov/ )和中国临床试验注册中心正在进行或未发表的试验,截止至2019年3月1日。

纳入标准: 

我们纳入了比较小柴胡汤方剂与不干预或安慰剂治疗慢性乙型肝炎患者的随机对照试验,对发表状态、语言、盲法等无限制。我们遵循指南或试验研究者的定义纳入受试者,年龄和性别不限。 当所有干预组均被施予相同的共同干预时,我们允许共同干预的存在。

资料的收集与分析: 

与研究人员联系后,综述作者各自独立地对报告进行资料提取。主要结局包括全因死亡率、严重不良事件及与健康相关的生活质量。次要结局是乙肝相关死亡率、发病率以及“不严重”的不良事件。通过95%置信区间(confidence interval, CI)的风险比(risk ratio, RR)展示Meta分析的结果。使用预定义的偏倚风险阈值评估偏倚风险。使用GRADE方法评估证据质量。

主要结果: 

我们纳入了10项随机对照临床试验,共涉及934名受试者,但只有5项试验(涉及490名受试者)提供了用于分析的数据。所有试验均比较了小柴胡汤方剂与不干预。所有试验似乎仅在中国进行和发表。被纳入的试验评估了配方不同、给药三至八个月不等的小柴胡汤方剂。有一项试验涉及患有合并肺结核的慢性乙型肝炎受试者,还有一项试验涉及患有肝硬化的乙型肝炎受试者。其余试验仅涉及患有乙型肝炎的受试者。所有试验都存在高偏倚风险,且所有提供了分析资料的结局的证据质量极低。由于结局偏倚风险、结果的不一致性(效果相反)、证据的间接性(用替代结局代替临床相关结局)、结果的不准确性(CI置信区间太宽)和发表偏倚(试验样本量小),我们将证据质量降低了一至二个级别。此外,有47项试验缺乏确保将这些试验纳入我们的综述所需的方法学信息。

所纳入的试验没有一项其目的在于评估如全因死亡率、严重不良事件、与健康相关的生活质量、乙型肝炎相关的死亡率或发病率等临床相关结局。小柴胡汤方剂对发生“不严重”不良事件的受试者比例的影响尚不确定(RR=0.43, 95% CI [0.02, 11.98]; I 2 =69%; 证据质量极低)。只有3项共涉及222名受试者的试验报告了可检测到HBV-DNA的受试者比例,但表明小柴胡汤方剂可降低血液中HBV-DNA的含量(替代结局)的证据并不确定(RR=0.62, 95%CI [0.45, 0.85]; I 2 =0%;证据质量极低)。只有2项共涉及160名受试者的试验报告了可检测到乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg;替代结局)的受试者比例(RR=0.72, 95%CI [0.50, 1.02]; I 2 =38%;证据质量极低),且证据质量不确定。单独报告的“不严重”的不良事件的证据质量也不确定。

资助:10项试验中有2项得到了政府或医院的科研资助。其余8项均未报告资助信息。

翻译备注: 

译者:肖琳,梁锦铭(江西财经大学外国语学院),审校:申晨(北京中医药大学循证医学中心)。2020年6月16日。

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