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在辅助生殖中于子宫内膜注射胚胎培养上清液治疗女性不孕

系统综述问题:

Cochrane协作组织的研究人员对接受辅助生殖的女性在胚胎移植之前于子宫内膜注射胚胎培养上清液的证据进行了有效性和安全性评价。

背景:

辅助生殖技术(assisted reproduction techniques, ART)中最常见的有:治疗生育力低下的技术和体外受精技术( in vitro fertilisation, IVF)或卵胞浆内单精子注射技术( intracytoplasmic sperm injection, ICSI)。尽管这些治疗技术在临床上和实验室里都已经获得成功并得到不断改善,但妊娠率仍然相对较低。IVF时,卵子从女性的卵巢中取出后,与其伴侣或其他捐赠者的精子一同放置在含有胚胎培养基的培养皿中。ICSI时,首先将单个精子细胞注入女性卵子中,然后将卵子置于培养基中。

多种因素便利了胚胎与母体组织的交流。这些可能会影响子宫内膜容受性。研究者提出,在胚胎移植前于子宫注射胚胎培养液的上层液体(称为上清液),可能会刺激子宫内膜并促进胚胎着床。这能够提高活产率并改善其他辅助生殖技术的结局。

尽管在胚胎移植前注射可能是极具潜力的一步,但因目前尚无足够可获得的关于结局的证据,其有效性和安全性仍存在争议。在本Cochrane系统综述中,我们总结了相关证据。我们旨在使结论尽可能可靠,并厘清证据的所有局限性。

研究特征:

在咨询Cochrane妇产科和生殖科的文献检索信息专员后,我们对标准医学数据库从建库到2019年12月的数据进行了全面的文献检索。我们检索了一个IVF或ICSI周期内所有的随机对照试验(randomised controlled trials, RCT)(使用随机的方法将受试者分配至治疗组的研究)。这些随机对照试验将胚胎移植前于子宫内膜注射胚胎培养上清液的有效性与其他干预措施或未施加干预(常规护理)作出比较。 辅助生殖技术的两种主要方式是IVF和ICSI。我们检索研究时未对语种和国家进行限制。两位综述作者对研究进行独立筛选、评价与资料提取,并在数据缺失时尝试与原作者联系。共五项涉及到526名女性的研究符合本篇综述的纳入标准。我们尚未发现正在进行中的研究。

主要结果:

在接受辅助生殖技术的妇女中,胚胎移植前于子宫内膜常规注射胚胎培养物上清液与常规护理相比,是否对于改善活产率或持续妊娠率以及流产率有积极作用,我们并不能确定。我们发现:常规护理的活产率或持续妊娠率为42%,但在注射上清液后,活产率或持续妊娠率在35%至55%之间波动。常规护理的流产风险为9%,注射上清液后流产风险为4%至15%。我们在临床妊娠、多胎妊娠、异位妊娠、早产和畸胎发生率中发现了相似的结果。在本综述所纳入的随机对照试验中,没有一项结局指标显示使用此方法具有明确的益处。与在胚胎移植前的培养基相比,也没有足够的证据支持于子宫内膜注射胚胎培养上清液的常规应用。

证据质量:

几乎所有结局的证据质量都是非常低的。胎儿畸形的证据质量较低。对于已纳入的RCT,其主要局限是研究方法报告不清晰、纳入研究之间的异质性大以及由于研究数量少且报告的事件数量少而造成统计学上的不精确。

研究背景

尽管辅助生殖技术(ART)的成功率有了显著提高,但活产率仍然较低,专业人员可能会寻找新的疗法来改善结局。于子宫内膜注射胚胎培养上清液可以在胚胎移植之前的不同时段间隔进行。它通过分泌促进着床的因子来调整内膜环境。有观点认为在胚胎移植前于宫内膜注射上清液能刺激内膜并为胚胎移植提供更好的条件。随着临床妊娠率和活产率的升高,胚胎种植率也有所升高,但目前缺乏在子宫内膜注射的胚胎培养物上清液的可靠证据。

研究目的

旨在评估接受ART技术的女性在胚胎移植前于子宫内膜注射胚胎培养物上清液的有效性和安全性。

检索策略

本研究的检索策略是在Cochrane妇产科和生殖科的文献检索信息专员的帮助下设计的。我们试图检索到所有符合纳入标准的、已发表和未发表的随机对照试验(RCT)。检索于2019年12月2日进行。

我们检索了Cochrane妇产和生殖组专业注册库(Cochrane Gynaecology and Fertility Group Specialised Register)的对照试验、CENTRAL、MEDLINE、Embase、CINAHL、注册试验和灰色文献。我们对英国国家健康与临床卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)中生殖领域的评估和诊疗指南进行了进一步检索。我们手动检索了相关系统综述和RCT的参考列表,并检索了PubMed和Google,以查找目前尚未编入主要数据库中的新研究。我们未对语种或国家进行限制。

纳入排除标准

我们纳入的RCT测试了在ART周期内于胚胎移植前在子宫内膜注射胚胎培养上清液的应用,并与未使用干预以及使用安慰剂或其他类似药物进行了对比。

资料收集与分析

两位综述作者独立筛选研究、评估偏倚风险、提取资料,并在资料缺失时尝试联系原作者。本研究使用固定效应模型合并研究结果。主要结局是活产率/持续妊娠率和流产率。本研究使用Review Manager 5软件进行统计分析。本研究使用GRADE方法评估证据质量。

主要结果

我们发现有5项RCT(共涉及526名女性)符合本综述的纳入标准。有两种对照类型:胚胎培养上清液与常规护理或不干预对照,以及胚胎培养上清液与培养基对照。

所有研究均以全文形式发表。来源于报告的数据或是直接与调查者联系获取的数据均 用于最终的meta分析中。研究的GRADE证据质量分布于极低质量至中等质量之间。降低证据质量的因素包括:由于缺乏盲法而导致的高偏倚风险、由于发表偏倚和选择性结局报告导致的不明确风险、研究结局之间严重不一致性以及因宽置信区间(confidence intervals, CIs)和低事件发生量导致的严重不精确性。

对照类型1:胚胎移植前于子宫内膜注射胚胎培养上清液与常规护理或不干预对照:

一项研究仅报告了活产率,两项研究报告了活产率和持续妊娠率的综合结局。相比于不干预,在ART周期内、胚胎移植前于子宫内膜常规注射胚胎培养上清液是否能改善活产率或持续妊娠率,我们没有把握(优势比(odds ratio, OR)=1.11,95% CI[0.73-1.70];3项RCT;n=340,I2 =84%;证据质量极低)。结果表明,假设安慰剂或不干预的活产率或持续妊娠率为42%,那么在胚胎移植前于子宫内膜常规注射胚胎培养上清液的结果表明,假设安慰剂或不干预的活产率或持续妊娠率将居于22%至81%之间。

我们也不能确定,与不干预相比,于子宫内膜注射胚胎培养上清液是否可以降低流产率(OR=0.89,95%CI[0.44-1.78],4项RCT,n=430,I2== 58%,证据质量极低)。结果表明,假设安慰剂或不干预的流产率为9%,那么子宫内膜注射胚胎培养上清液的概率将居于3%至30%之间。

关于次要结局,我们尚不能确定与不干预相比,胚胎移植前于子宫内膜常规注射胚胎培养上清液是否可以提高临床妊娠率(OR=1.13,95%CI[0.80-1.61];5项RCT;n=526,I2=0%;证据质量极低),降低异位妊娠率(OR=0.32,95%CI[0.01-8.24];n=250;2项RCT;I2=41%;证据质量极低),降低多胎妊娠率(OR=0.70,95%CI[0.26-1.83];2项RCT;n=150;I2=63%;证据质量极低),或降低早产率(OR=0.63,95%CI[0.17-2.42];1项RCT;n= 90;I2=0%;证据质量极低)。最后,两组的胎儿畸形率几乎没有差异(OR=3.10,95%CI[0.12-79.23];1项RCT;n= 60;I2= 0%;证据质量低)。

对照类型2:胚胎移植前于子宫内膜注射胚胎培养上清液与胚胎移植前子宫内膜注射培养基对照

相比于使用培养基,使用胚胎培养上清液是否能提高临床妊娠率,我们并不能确定(OR=1.09,95%CI[0.48-2.46];n= 96;1项RCT;证据质量极低)。没有研究报告活产率或持续妊娠率、流产率、异位妊娠率或多胎妊娠率、早产率或畸胎率。

作者结论

对于接受ART技术的女性,在胚胎移植前于子宫内膜注射胚胎培养上清液作为常规治疗是否可以改善妊娠结局,我们尚不能确定。该结论基于五项RCT中目前可获得的数据,研究的证据质量居于极低至中等之间。进一步开展有关活产率和不良临床结局的大样本、高质量的RCT确有必要,以明确于胚胎移植前在子宫内膜注射胚胎培养上清液的确切作用。

翻译笔记

译者:丁楠(中国中医科学院志愿者);审校:王雪峰 (北京中医药大学人文学院2019英语中医药国际传播方向)。2021年9月4日

引用文献
Siristatidis CS, Sertedaki E, Karageorgiou V, Vaidakis D. Endometrial injection of embryo culture supernatant for subfertile women in assisted reproduction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 8. Art. No.: CD013063. DOI: 10.1002/14651858.CD013063.pub2.