药物干预在儿童和青少年肥胖的治疗

系统综述问题

药物干预可以降低肥胖儿童和青少年的体重吗?它的安全性又如何呢?

研究背景

世界范围内越来越多的儿童和青少年出现肥胖和超重情况。这些儿童和青少年在儿童或青少年时期以及以后的生活中更有可能出现健康问题。需要更多的信息了解这项问题的最佳治疗方法,认识到所谓的生活方式(饮食、运动和咨询)的改变的效果有限。

研究特点

我们发现21个随机对照研究(临床研究中受试者被随机分配到两个或两个以上的治疗组之一)比较不同药物加行为改变干预如饮食、运动或两者(干预组)通常与安慰剂(假装药物)加行为改变干预(对照组)。我们依然确定了八个正在进行的研究(近期正在开展进行但是还没有完成的研究)。所纳入的研究中总计2484名儿童和青少年参与。干预时长从12到48周,随访时长从6个月到100周。

主要结局

这些纳入的研究包括二甲双胍(10项研究),西布曲明(6项研究),奥利司他(4项研究),以及一个研究小组评价了二甲双胍和氟西汀的联合用药效果。正在进行的研究则研究了二甲双胍(4项研究),托吡酯(2项研究)以及艾塞那肽(2项研究)。

大多数研究报告了身体质量指数(BMI)和体重:BMI 是身体脂肪的衡量指标,根据体重和身高测量值计算(千克/米2)。在儿童群体中,BMI 和性别、体重、和身高作为考量儿童成长的一种方式(BMI Z评分)。对照组的BMI 平均变化在1.8 kg/ m2下降到0.9 kg/ m2之间,而所有干预组的平均下降更为明显(1.3 kg/ m2)下降)。在体重变化方面也观察到了同样的效果:平均而言,干预组的儿童和青少年比对照组的儿童和青少年多减掉了3.9kg 的体重。研究作者报告称在干预组中,平均每1000名受试者中有24人出现严重副作用,而在对照组中,平均每1000名受试者中有17人出现严重副作用。由于副作用而退出研究的受试者人数在干预组为40/1000,在对照组为27/1000。奥利司他和二甲双胍研究中最常见的副作用是肠道(如腹泻和轻微的腹痛)。在西布曲明试验中常见的副作用包括心率增加(心动过速)、便秘和高血压。有关氟西汀的研究报告了口干和稀便。一项研究报告了与健康相关的生活质量(生理、心理、情感和社会功能的测量),并发现干预和对照之间没有显著差异。没有研究报告受试者对干预或社会经济影响的看法。只有一项研究报告了与奥利司他治疗相关的发病率(疾病发生在特定区域的频率),即奥利司他治疗后胆石增多。研究的作者报告了一例奥利司他干预组的自杀事件。由于研究时间不够长而不足以可靠地调查死亡的原因。没有研究调查药物只治疗超重儿童(肥胖儿童的体重、BMI 或BMI Z评分比超重儿童高得多)。

本证据更新到2016年3月。

证据的质量

证据的总体质量低或极低,主要是因为每次结局的测量只有很少的研究,包括儿童或青少年的数量很少及由于研究结局变化较大。此外,许多儿童或青少年在研究结束之前就离开了研究。

作者结论: 

这一系统综述是一系列Cochrane 系统综述的一部分,涉及肥胖儿童和青少年的干预措施,并表明药物干预(二甲双胍、西布曲明、奥利司他和氟西汀)可能对降低肥胖儿童和青少年的BMI 和体重效果不大。然而,这些药物中有许多没有被批准用于治疗儿童和青少年的肥胖,或者已经停用。试验的质量普遍较低,许多试验的随访时间很短或没有干预后随访,脱落率很高 (总脱落率为25%)。未来的研究应侧重于进行有足够效力和长期随访的试验,以确保任何药物干预的长期效果得到全面评价。不良事件应以更标准化的方式报告,其中应明确经历过至少一次不良事件的受试者人数。监管当局(美国食品和药品监督管理局和欧洲药品管理局)要求对用于儿童和青少年的所有新药进行试验,这应该会推动高质量试验数量的增加。

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研究背景: 

儿童和青少年肥胖在全球有所增加,可能与重大的短期和长期健康后果有关。

研究目的: 

评价药物干预对儿童和青少年肥胖的治疗效果。

检索策略: 

我们检索了CENTRAL ,MEDLINE, Embase, PubMed (Ovid 不提供子集),LILACS 以及试验注册 ICTRP(WHO)和临床试验注册库(ClinicalTrials.gov)。检索时间从建库到2016年3月。我们同时检索了相关文献的参考文献列表并且无语言的限制。

纳入排除标准: 

我们选择药理干预治疗肥胖的随机对照试验(得到许可和未许可的指示)在儿童和青少年(平均年龄18岁以下)有或没有家人的支持,基线起进行至少三个月的药物干预和六个月的随访。我们排除了专门治疗饮食失调或2型糖尿病的干预措施,或纳入了继发性或综合因素肥胖的受试者。此外,我们排除了涉及接受生长激素治疗手段和怀孕受试者的试验。

资料收集与分析: 

根据标准的Cochrane 方法学,两个综述作者独立评价试验质量,提取资料。必要的时候联系作者获取更多的试验信息。

主要结果: 

我们纳入了21项临床试验并且确认了正在进行的试验有8项。纳入的试验评估了二甲双胍(11项试验),西布曲明(6项试验),奥利司他(4项试验),1项试验研究了联用二甲双胍和氟西汀。正在进行的试验评估了二甲双胍(4项试验),托吡酯(2项试验)和艾塞那肽(2项试验)。共有2484人参加了上述试验,1478名受试者被随机分到药物干预组,904名受试者被随机分到对照组(91名受试者参加了2组交叉性试验中,11名受试者没有指定的组别)。共18项研究在对照组中使用了安慰剂。两项试验涉及了交叉设计方案,而其余19个试验是平行随机对照试验。干预期的时长为12周至48周,其后的随访时间为6个月至100周。

试验在随机序列的生成、随机隐藏和主观、客观结局盲法实施(受试者者、参与人员和统计人员)方面的偏倚风险一般较低。我们判断大约有一半的试验在一个或多个领域(如选择性报告结局)存在较高的偏倚风险。

本篇综述中身体质量指数(BMI)、体重的改变和不良事件作为主要结局指标。21项试验均衡量了这些结局指标。次要结局指标是健康相关的生活质量(只有一项试验报告的结局没有显著差异;极低质量证据),体脂分布(在18项试验中测量),行为改变(在6项试验中测量),受试者对干预的看法(未报告),与干预相关的发病率(在一个奥利司他试验中只报告了更多的新的胆结石干预后;全因死亡率(奥利司他干预组有一例自杀;低质量证据)和社会经济影响(未报告)。

对比干预组与对照组中BMI 变化的平均差(MD)为-1.3kg/m2(95% CI [-1.9, -0.8]; P <0.00001; 16项试验; 1884名受试者; 低质量证据)。当按药物类型划分时,西布曲明、二甲双胍和奥利司他均显示干预有效,BMI下降。

对比干预组与对照组中体重变化的平均差(MD= -3.9kg,95% CI [ -5.9, -1.9]; P <0.00001;11项试验;1180名受试者;低质量证据)。与体重指数一样,当试验按药物类型进行划分时,西布曲明、二甲双胍和奥利司他都显示出有利于干预的体重下降。

5项试验报告了严重的不良事件:五项试验报告了严重不良事件:在干预组中有24/878(2.7%)名受试者,而对照组中有8/469(1.7%)名受试者(风险比(RR)=1.43,95% CI [0.63, 3.25];1347名受试者;低质量证据)。干预组有52/1043人(5.0%)终止试验,而对照组有17/621人(2.7%)因不良事件停止试验(RR=1.45, 95% CI [0.83, 2.52];10项试验;1664名受试者;低质量证据)。奥利司他和二甲双胍试验中最常见的不良事件是胃肠道反应(如腹泻、轻度腹痛或不适、脂肪性粪便)。西布曲明试验中最常见的不良事件包括心动过速、便秘和高血压。唯一研究氟西汀的试验显示不良事件是口干和稀便。没有对超重儿童进行药物治疗的试验调查。

翻译备注: 

译者:胡煜(北京中医药大学志愿者)审校:张英英 (北京中医药大学循证医学中心),2020年8月30日。

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