抗血小板或抗凝药物,或两者兼用,用于减少抗磷脂综合征患者的血栓和卒中风险

综述问题

本综述的目的是找出用于抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)患者预防卒中及其他凝血(血栓)事件的最佳治疗。

研究背景

APS是一种免疫系统产生针对人体自身细胞的抗体的(自身免疫性)疾病。此类抗体会增加血管(静脉、动脉或二者兼有)中形成血凝块(生成血栓)的风险,并可引起妊娠相关的并发症,例如流产。动脉中的血凝块可引起卒中。用于预防APS患者的血凝块形成的药物通常有两类:抗凝剂如华法林(可干扰凝血相关的蛋白)和抗血小板药物如阿司匹林(可防止血小板粘附)。

研究特征

证据日期更新到2019年11月27日。我们寻找随机分配给APS患者不同治疗方法的研究,包括抗凝剂、抗血小板药物或二者同时使用。我们确定了8项研究,涉及811名受试者,平均年龄36-50岁。三项研究比较了利伐沙班(一种新型口服抗凝剂)与标准剂量的华法林(一种维生素K拮抗剂-VKA)。两项研究比较了两种剂量强度的VKA:高剂量与标准剂量。一项研究比较了标准剂量VKA与其联合阿司匹林。其余研究比较了不同抗凝剂或抗血小板药物的组合(如阿司匹林)。一项研究比较了双重抗血小板药物与单一抗血小板药物。干预持续时间从180天至中位数时间58.4个月。

主要结果

在3项比较利伐沙班(rivaroxaban, NOAC)和标准剂量VKA的研究中,发生血凝块、出血或死亡(中等质量证据)的受试者比例相近,NOAC组发生卒中的受试者比标准剂量VKA组更多 (中等质量证据)。在2项比较高剂量与标准剂量VKA的研究中,发生血液凝结和重大出血问题(低等质量证据)受试者的比例相近,但高剂量组VKA的受试者发生轻微和所有出血问题的风险更高(低等质量证据)。一项比较标准剂量VKA与标准VKA加抗血小板药物的研究观察到,联合治疗组的受试者所有血栓栓塞事件的比例更高(低等质量证据),两组受试者在其他研究结局的比例相近(极低质量证据)。

其余研究比较了不同抗血小板药物和/或VKA的组合,利弊尚无定论(低或极低质量证据)。

有2项研究正进行,还有3项研究待分类。

证据质量

大多数研究结果不准确且未明确利弊。

作者结论: 

已有证据表明,与标准剂量VKA相比,NOAC可能会增加卒中风险,但似乎未改变其他结局的风险(中等质量证据)。与标准剂量VKA相比,使用高剂量VKA未改变所有血栓栓塞事件或大出血的风险,但可能使所有出血事件的风险升高(低质量证据)。与单独使用标准剂量VKA相比,标准剂量VKA与抗血小板药物联合使用可能增加所有血栓栓塞事件的风险,但似乎未改变大出血或其他结局的风险(低质量证据)。

在APS患者二级预防复发性血栓事件中,联合使用标准剂量VKA和抗血小板药物与一种或两种抗血小板药物的比较,或一种与两种抗血小板药物的比较,所获得的证据均为不确定性的,无法判断优劣(极低质量证据)。

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研究背景: 

抗磷脂综合症(antiphospholipid syndrome, APS)是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病,特征表现是动脉或静脉(或两者)的血栓形成和/或妊娠中与抗磷脂抗体相关的病变。APS的患病率约为40-50例/10万人。最常见的血栓形成部位是脑动脉和下肢深静脉。诊断明确的APS患者随年龄增长复发血栓事件的风险增高。

研究目的: 

为了评估APS患者中使用抗血小板药物(antiplatelet, AP)或抗凝剂或两者联合进行二级预防血栓复发,特别是缺血性卒中的效果。

检索策略: 

我们检索了MEDLINE、Embase、Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、Cochrane卒中研究组试验注册登记中心,以及在2019年11月22日仍在进行的注册试验。我们检查了所纳入研究、系统综述和实践指南中的参考文献。我们也联系了领域内专家。

纳入排除标准: 

根据研究进行当时公认的标准,我们纳入了在APS患者中使用抗凝剂或抗血小板药物或二者联合,用于二级预防血栓形成的随机对照试验(RCT)。我们未纳入针对产科APS妇女的研究。

资料收集与分析: 

每一步骤均由两名综述作者按照Cochrane方法独立评价。使用GRADE法评估合并的证据。

主要结果: 

我们纳入了8项研究,含811名受试者,比较了不同的抗血小板或抗凝药物。

非VKA口服抗凝剂(non-VKA oral anticoagulant, NOAC:利伐沙班15或20 mg/d)与标准剂量维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA:华法林,中度国际标准化比率[INR] 2.5或调整的剂量[INR 2.0-3.0])相比:

在3项研究中,所有血栓栓塞事件(包括死亡)和大出血均无差异(中度确定性证据),但卒中风险增加(风险比(risk ratio, RR))=14.13,95% CI [1.87, 106.8]; 中等质量证据)。1项研究报告了利伐沙班组在180天时以视觉模拟量表评价的健康状态稍有改善(平均差(mean difference,MD)=7 mm,95%CI [2.01, 11.99];低质量证据),但以0-1量表评价时未见健康效益(MD=0.04,95%CI [-0.02, 0.10];低质量证据)。

高剂量VKA(华法林的目标INR为3.1-4.0 [均值3.3]或为3.5 [均值3.2])与标准剂量VKA(华法林的目标INR为2.0-3.0 [均值2.3]或为2.5 [均值2.5] )相比:

在2研究中,血栓形成事件和大出血的比例无差异(RR=2.22,95%CI [0.79, 6.23],低质量证据),但1项随访平均时间为3.4年(标准差(standard deviation,SD)=1.2)的研究中,小出血的风险升高(RR=2.55,95%CI [1.07, 6.07])。这两项试验的证据表明大剂量VKA组所有出血事件的风险较高(风险比(hazard ratio,HR)=2.03,95%CI [1.12, 3.68];低质量证据),但该结果(所有出血事件)在发生比例方面没有差异,只是随时间延长后事件风险升高。

标准剂量VKA加一种抗血小板药物(华法林目标INR为2.0-3.0加阿司匹林100 mg/d)与标准剂量VKA(华法林目标INR为2.0-3.0)相比:

1项高偏倚风险的研究显示,联合治疗组所有血栓栓塞事件的风险升高(RR=2.14,95%CI [1.04, 4.43];低质量证据),并报告了联合治疗组有5例重大出血而标准剂量VKA组仅1例,导致RR=7.42(95%CI [0.91,60.7];低质量证据),次要结局无差异(极低至低质量证据)。

一种/两种抗血小板药物和标准剂量VKA(合并的结果):

2项高偏倚风险的研究,对联合抗血小板药物和VKA(阿司匹林100 mg/d+华法林或未事先指定的VKA,目标INR为2.0-3.0或2.0-2.5)与一种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d)进行比较,但未提供上述药物对APS患者有效的任何明确证据(极低质量证据)。

其中1项是三组平行的研究,比较了抗血小板药物加VKA(阿司匹林100 mg/d+华法林,目标INR为2.0-2.5)与两种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d+西洛他唑200 mg/d),并比较了两种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d+西洛他唑200 mg/d)与一种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d)的效果。这项研究报告了卒中(极低质量证据),但未报告所有血栓栓塞事件、大出血或任何次要结局。

有2项研究正进行,还有3项研究待分类。

翻译备注: 

译者:张国州,审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2021年3月4日

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