抗血管内皮生长因子(抗-VEGF)药物联合玻璃体内注射类固醇治疗糖尿病性黄斑水肿

本系统综述的目的是什么
本Cochrane综述的目的是为了探讨在患有黄斑水肿(视网膜中央水肿)的患者的玻璃体内联合注射两种药物(VEGF抑制剂和类固醇)是否比单独使用一种药物效果更好。

关键信息
没有足够的证据表明这两种药物联合使用比单独使用一种药物更好。

本系统综述研究了什么?
糖尿病性黄斑水肿表现为糖尿病患者眼睛后部(视网膜)水肿。这在以劳动年龄人口中,是导致后天视力丧失的最常见原因。

将类固醇和抗VEGF药物注射到眼睛的玻璃体(玻璃体内)中,可以改善视力,减少中央视网膜中的积液量。这两种药物有不同的作用机制,可以很好地结合使用,对改善患者预后具有重要意义。然而,如果联合治疗没有额外的好处,那么人们可能会潜在地暴露于不必要的副作用下,如白内障、青光眼、中风和心脏病发作。

本系统综述的主要结果是什么?
Cochrane系统综述作者们发现了8项相关研究。三项研究来自伊朗,两项来自美国,一项来自巴西、捷克共和国和韩国。这些研究比较了一种抗VEGF(未经许可的版本在大多数研究中被称为贝伐珠单抗)加玻璃体腔内注射类固醇药物与单独抗-VEGF、单独玻璃体腔内类固醇或单独黄斑激光。

我们发现,没有足够的证据表明,作为初始治疗,两种药物联合治疗糖尿病黄斑水肿优于单独使用一种药物。此外,与单纯抗VEGF相比,服用抗VEGF联合类固醇的患者有更高的眼压和白内障风险。

本综述的时效性如何?
Cochrane Review的作者们检索了截至2018年2月21日发表的研究。

作者结论: 

与单一疗法治疗DMO相比,玻璃体内抗VEGF联合玻璃体内类固醇似乎不能提供额外的视觉效果;目前,这方面的证据为低质量证据。抗血管内皮生长因子联合类固醇治疗与单纯抗血管内皮生长因子治疗相比,白内障的发生率增加,眼压升高。患者不仅暴露于这两种药物的潜在副作用,而且没有报告额外的好处。大部分证据来自贝伐单抗和曲安奈德作为 DMO主要治疗方法的研究。从至少有一年的随访的使用许可的玻璃体内抗 VEGF药物和许可的玻璃体内类固醇植入物的研究中, 所获得的证据有限。目前尚不清楚在基线时人眼和人工晶状体眼的治疗反应是否不同。

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研究背景: 

类固醇联合抗血管内皮生长因子(VEGF)玻璃体腔内治疗可能具有协同治疗糖尿病黄斑水肿(DMO)的作用。一方面,如果联合治疗比单药治疗更有效,将对改善患者结局指标产生重大影响。另一方面,如果联合治疗没有额外的好处,那么人们可能会潜在的暴露于不必要的局部或全身副作用。

研究目的: 

为评价玻璃体腔内血管内皮生长因子活性抑制剂(抗-VEGF药物)联合玻璃体腔内类固醇与黄斑激光、玻璃体腔内类固醇或玻璃体腔内抗VEGF药物对比治疗DMO的疗效,

检索策略: 

我们检索了Cochrane对照试验中心登记库(Central)(其中包含Cochrane眼科和视力试验登记库)(2018年,第1期);Ovid MEDLINE;Ovid Embase; LILACS;ISRCTN注册库;ClinicalTrials.gov和ICTRP。检索日期是2018年2月21日。

纳入排除标准: 

我们纳入了随机对照试验(RCTs),将玻璃体腔内抗VEGF联合玻璃体腔内类固醇与单独使用玻璃体腔内抗VEGF、单独使用玻璃体腔内类固醇或单独使用黄斑激光治疗DMO进行比较。我们纳入了所有年龄和性别的DMO患者。我们还纳入了一个受试者的两只眼睛接受不同治疗的试验。

资料收集与分析: 

我们采用了Cochrane推荐的标准方法。两位作者根据纳入标准独立筛选电子和手动检索的所有标题和摘要。我们的主要结局指标是基线至一年间最佳矫正视力(BCVA)的变化。次要结局指标包括黄斑中心凹厚度(CMT)、经济数据和生活质量的变化。我们考虑了包括眼内炎症、眼压升高和白内障进展等不良反应。

主要结果: 

有8个RCT(703名受试者,817只眼睛)符合我们的纳入标准,只有3个研究报告了一年的结局指标。这些研究分别在伊朗(3)、美国(2)、巴西(1)、捷克共和国(1)和韩国(1)进行。七项研究使用了未经许可的抗VEGF药物贝伐珠单抗,一项研究使用了经许可的兰尼单抗。与其他研究相比,使用许可的兰尼单抗的研究有一个独特的设计,它纳入抗VEGF单药治疗后或者在分配前接受三个月剂量的兰尼单抗后持续DMO的眼睛。该抗VEGF药物在6项研究中与玻璃体腔内曲安奈德联合使用,在2项研究中与玻璃体腔内地塞米松植入物联合使用。所有研究中的对照组均为单独抗VEGF;两项研究额外增加了类固醇单一治疗组,另一项研究增加了黄斑激光光凝术组。虽然我们认为这些研究在大多数领域存在低偏倚风险,但在所有研究中至少有一个领域存在不明确的风险。

将抗VEGF联合类固醇与抗VEGF单药治疗作为DMO的主要治疗方法进行比较,我们发现在一年内改变BCVA(视力表平均值(MD)= −2.29,95%置信区间(CI)[−6.03, 1.45])或CMT(MD = 0.20μm,95% CI[37.14, 37.53];3个随机对照试验;188只眼睛;低质量证据)没有显著的临床差异。8项研究中涉及眼内炎症,其中抗VEGF联合类固醇组(313只眼)发生1例,抗VEGF组(322只眼)发生2例,但为极低质量证据。与接受抗VEGF单药治疗的眼睛相比,接受抗VEGF联合类固醇治疗的眼睛IOP升高(Peto比值比(OR)= 8.13,95% CI [4.67, 14.16] ;635只眼睛;8个随机对照试验;中等质量证据)和白内障的发生(Peto OR = 7.49,95% CI [2.87, 19.60];635只眼睛;8个随机对照试验;中等质量证据)的风险较大。一项研究显示,与单独抗VEGF组相比,抗VEGF联合类固醇组发生全身不良事件的风险增加(Peto OR = 1.32,95% CI [0.61, 2.86];103只眼睛),但为低质量证据。

一项研究比较了抗VEGF联合类固醇和黄斑激光治疗。在一年的时间里,研究人员没有报告两组在BCVA(MD = 4.00(视敏度字母),95%CI [−2.70, 10.70];80只眼睛;低质量的证据)和CMT(MD = −16.00 μm,95% CI [−68.93, 36.93];80只眼睛;低质量证据)变化上的显著差异。有极低质量证据表明,与黄斑激光组相比,抗VEGF联合类固醇组白内障的风险增加(Peto OR = 4.58,95%CI [0.99, 21.10] ,100只眼),且与黄斑激光组相比,抗VEGF类固醇组眼压升高的风险也增加(Peto OR =9.49,95%CI [2.86, 31.51] ;100只眼睛)。

一项研究比较一年中的抗VEGF联合类固醇和类固醇单一疗法,但提供的是极低质量的证据。没有证据表明组间BCVA在一年的治疗中有显著差异(MD = 0 (视敏度字母),95% CI [-6.1, 6.1] ,低质量证据)。同样的,抗VEGF联合类固醇组和类固醇组在一年内的CMT均值也没有显著差异(MD = -9 μm,95%CI [-39.87μm, 21.87μm] )。极低质量的证据表明,抗VEGF联合类固醇组与类固醇组相比,一年内IOP升高(Peto OR = 0.75,95%CI [0.16, 3.55])。

纳入的研究没有报告治疗对患者生活质量的影响或经济数据。这些研究均未报告任何眼内炎病例。

翻译备注: 

译者:王晓,审校:马思思,北京中医药大学循证医学中心。2020年3月15日。

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