治疗儿童单纯性疟疾:儿童友好型药物配方是否比通常的片剂配方更有效?

本系统综述的目的是什么

我们想了解以青蒿素为基础的联合疗法 (artemisinin-based combination therapy, ACT) 的儿童友好型制剂治疗儿童单纯性疟疾的潜在益处和伤害。我们检索了调查使用儿童友好型ACT制剂与通常的ACT片剂制剂相比治疗 14 岁以下儿童单纯性疟疾的研究。我们检索了随机对照试验,这些试验中的受试者随机分组接受不同处理措施。这类研究通常能提供关于治疗效果的最可靠的证据。我们发现了关于两种儿童友好型配方的三项相关研究。

关键信息

对儿童友好的ACT 制剂可能与压碎的药片一样能有效地治疗儿童单纯性疟疾,并且可能导致较少的不良反应。

本系统综述研究了什么?

疟疾是一种热带疾病,由感染疟原虫的蚊子传播。最常见和最严重的疟疾类型是由恶性疟原虫引起的。这种寄生虫会导致很高的发病和死亡,特别是在疟疾流行地区的幼儿中。

疟疾可以是一种轻微的疾病,但如果不及时治疗或未使用正确的药物,有时会很严重,甚至危及生命。

基于青蒿素的药物是一种从植物(青蒿)中提取的化合物,通常与其他药物一起口服以治疗疟疾。世界卫生组织(WHO)建议使用口服青蒿素类复方药物(ACT)来治疗单纯性疟疾。

口服ACT片剂通常被压碎,以帮助儿童更容易吞咽。现在已经专门为儿童开发了口服ACT新方案,如糖浆,以及可溶于水并可以调味的颗粒剂、粉剂或片剂。

本系统综述的主要结果是什么?

我们找到了三项在1306名患无并发症疟疾的儿童(6个月至11岁)中开展的相关研究。这些研究是在2006年至2015年间在撒哈拉以南非洲进行的。所有研究均由制造儿童友好型 ACT 制剂的制药公司资助。

这些研究将压碎的ACT片剂与儿童友好型ACT制剂进行了比较:这些制剂是蒿甲醚-苯芴醇或双氢青蒿素-哌喹片或蒿甲醚-苯芴醇糖浆。

我们感兴趣的是:

- 儿童在28天后仍能治愈疟疾(通过血液中没有疟原虫寄生虫来衡量);和

- 药物是否引起任何不良反应。

没有一项研究关注儿童对任何药物配方的接受程度。

适合儿童的ACTs配方(可溶片剂或糖浆)和常见的粉碎片剂之间在以下方面可能差别不大,或没有差别:

- 28天后成功治疗;或者

- 出现严重的不良反应。

压碎的ACT片剂和儿童友好型配方成功治疗了大多数单纯性疟疾病例。28天后,两组的治疗失败率相似。平均而言,每1000名服用压碎的ACT片剂的儿童中有59名和每1000名服用可溶片剂的儿童中有62名仍有疟原虫感染(2项研究;1139名儿童)。

通常的压碎片剂和可溶片剂(2 项研究;1197名儿童)或糖浆(1项研究;267名儿童)所报告的严重不良反应的数量相似,因此不太可能因配方而产生差异。

与通常的压碎片剂相比,可溶解片剂可能会减少药物的不良反应,包括呕吐。服用可溶性片剂的儿童(每1000名儿童中的139名)与服用压碎片剂的儿童(每1000名儿童中的178名)相比,与药物相关的不良反应更少。

在研究中发现,糖浆制剂与通常的压碎片剂相比,不良反应数量没有差异。

我们对结果的可信度为低至中等。这些结果来自少数研究。所有研究都得到了儿童友好型配方制造商的支持,这可能会影响研究的设计、实施和报告。

本系统综述的时效性如何?

本系统综述检索了截至2019年12月11日已发表的研究。

作者结论: 

试验没有显示出小儿分散剂或悬浮剂ACT与各自的粉碎片ACT对照在治疗儿童单纯性恶性疟的疗效差异。然而,由于把握度有限,证据质量为低至中等。与粉碎片ACT相比,分散型ACT的药物相关不良事件似乎更少。纳入的研究均未评估小儿ACT制剂的可接受性。

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研究背景: 

在疟疾流行地区,幼儿的疟疾发病率和死亡率很高。世界卫生组织(WHO)建议使用口服(经口)青蒿素类复方药物(artemisinin-based combination medicines,ACT)来治疗单纯性疟疾。已经开发了ACT的儿科制剂,以使其更容易治疗儿童。

研究目的: 

评估儿童ACT制剂与片剂ACT制剂相比对14岁以下儿童无并发症恶性疟原虫的疗效、安全性、耐受性和可接受性的试验证据。

检索策略: 

我们检索了截止至2019年12月11日的Cochrane传染病组专业注册库(Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register)、Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE、Embase、拉丁美洲和加勒比健康科学信息数据库(LILACS)、ISI科学网;谷歌学术;Scopus;和metaRegister of Controlled Trials(mRCT)。

纳入排除标准: 

我们纳入了在14岁及以下患有急性单纯性疟疾的儿童中应用儿科与非儿科制剂ACT的随机对照临床试验 (randomised controlled trials, RCTs)。

资料收集与分析: 

两位作者独立评估了试验的合格性和偏倚风险,并进行了资料提取。我们使用风险比 (risk ratios, RR) 和95%置信区间 (confidence intervals, CI) 分析了儿科与非儿科ACT的疗效、安全性和耐受性等主要结局。次要结局是:观察最后一天(第42天)的治疗失败、退热时间、寄生虫清除时间、药代动力学和可接受性。

主要结果: 

三项试验符合纳入标准。其中两项试验比较了儿科分散片剂与蒿甲醚-苯芴醇 (AL) 和双氢青蒿素-哌喹 (DHA-PQ) 的粉碎片剂,一项试验评估了蒿甲醚-苯芴醇悬液用粉剂与粉碎片剂的比较。这些试验于2006年至2015年间在撒哈拉以南非洲(贝宁、马里、莫桑比克、坦桑尼亚、肯尼亚、刚果民主共和国、布基纳法索和冈比亚)进行。

在所有三项试验中,儿科和对照ACT在符合方案 (per-protocol, PP) 人群的第28天实现了聚合酶链反应 (polymerase chain reaction, PCR) 调整后的治疗失败率 < 10%。

对于分散片与粉碎片的比较,这两项试验未发现28天治疗失败的差异(PCR调整的PP人群:RR=1.35,95%CI[0.49,3.72];1061名受试者,2项研究,低质量证据)。同样,对于悬浮液与粉碎片ACT的比较,我们未发现28天治疗失败的差异(PCR调整的PP人群:RR=1.64,95%CI [0.55, 4.87];245名受试者,1项研究)。

对于分散片与粉碎片的比较(RR=1.05,95%CI [0.38, 2.88];1197名受试者,2项研究,低质量证据),或悬浮液与粉碎片ACT的比较(RR=0.74,95%CI [0.17, 3.26];267名受试者,1项研究),我们没有发现严重不良事件的任何差异。

在分散片ACT组中,AL研究中9%的儿童和DHA-PQ研究中34%的儿童发生了药物相关的不良事件。在对照组中,12%的儿童在AL研究中发生与药物有关的不良事件,42%的儿童在DHA-PQ研究中发生与药物有关的不良事件。与药物相关的不良事件在分散片ACT组中较低(RR=0.78,95%CI [0.62, 0.99];1197名受试者,2项研究,中等质量证据)。

混悬剂ACT与粉碎片ACT的药物相关不良事件发生率未发现差异(RR=0.66,95%CI [0.33, 1.32];267名受试者,1 项研究)。

与药物相关的呕吐在分散 片ACT组(RR=0.75,95%CI [0.56, 1.01];1197名受试者,2项研究,低质量证据)和悬浮剂ACT组(RR=0.66,95%CI [0.33, 1.32];267名受试者,1项研究)中似乎不太常见,但两项分析的效力不足。

没有研究评估可接受性。

翻译笔记: 

译者:王文诃,审校:刘琴(重庆医科大学公共卫生学院循证医学中心 Cochrane中国协作网成员单位 The Cochrane China Network Affiliate School of Public Health, Chongqing Medical University)2022年7月31日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

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