促性腺激素释放激素类似物对于正接受化疗治疗的卵巢癌女性患者的作用

综述问题
这是一项发表在Cochrane系统综述数据库(2011年第11期)的综述的第一次更新。
化疗改善了癌症患者和一些非癌症患者的预后,但是,将这种疗法运用到妇女患者身上,可能与卵巢功能的衰竭有关。一种叫做促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)的激素,它既是激动剂又是拮抗剂,可能会使女性卵巢对化疗药物不那么敏感。我们进行这项综述的目的是确定在化疗治疗癌症妇女或患有其他疾病的妇女中,促性腺激素释放激素类似物能否阻止由化学疗法引起的卵巢受损。

研究特征
我们检索了截至2018年11月的医学文献,并在其中挑选出随机对照试验(randomised controlled trials, RCT)。在这些试验中妇女被随机分成两组(或更多组),来检验化疗进行前或进行时给予GnRH类似物能否阻止由化疗引起的女性卵巢损害。纳入的研究由大学、研究中心或制药公司资助。然而这些试验的方法学质量较低。

主要研究结局
我们纳入的12项随机对照试验中,共有1369名接受化疗的妇女参与了试验。在这些试验中,受试妇女主要进行以下比较:接受GnRH激动剂联合化疗的妇女与只进行化疗的妇女进行比较(第1组);接受GnRH激动拮抗剂联合化疗的妇女与只接受化学疗法的妇女进行比较(第2组)。

在第一组试验中,我们发现GnRH激动剂对卵巢功能有保护作用,可以降低卵巢早衰的发生率(中等质量证据)并且增加排卵率(低质量证据)。我们发现,GnRH激动剂组在随访的12个月期间,月经(周期)恢复或保持的发生率要高于对照组。但是,我们发现,当妇女的随访时间超过12个月时,两组无差异(确低定性证据)。两组试验中受试妇女的怀孕率没有差异(低质量证据);但是这些妇女有没有试图去怀孕这是不确定的。两组试验的副作用(包括潮热、阴道干燥、头痛和抑郁)是没有差异的(非常低至中等质量证据)。

一项随机对照试验为第2组提供了有限的证据,表明GnRH激动拮抗剂对于卵巢没有保护作用,这具体体现在月经的恢复或维持和妊娠率方面(非常低质量证据)。

结论
GnRH激动剂对于化疗期间的卵巢保护似乎是有效的(就月经的恢复或维持、卵巢早衰和排卵而言)。有关怀孕率的证据是不足的,有待进一步的调查。现有证据不足以对GnRH激动拮抗剂对化疗后卵巢功能的影响进行评价。

作者结论: 

GnRH激动剂对于化疗期间的卵巢保护似乎是有效的(就月经的恢复或维持、卵巢早衰和排卵而言)。保护生育能力的证据不足并需要进一步调查。现有证据不足以对GnRH激动剂和GnRH拮抗剂联合治疗对化疗后的卵巢保护功能进行评价。纳入的研究在设计的一些重要方面有所不同,大多数研究没有年龄决定的亚组分析。大型而优良的随机对照试验和更长的随访时间应该被设计,来阐明GnRH类似物在防止化疗相关的卵巢衰竭方面的影响,尤其是在不同年龄组或者是不同化疗方案中。而且,研究应探讨GnRH类似物在怀孕率和抗肿瘤治疗方面的影响。

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研究背景: 

这是一项发表在2011年第11期Cochrane系统综述数据库的综述的一次更新,更新时间为2015年第4期。

化疗显著改善了妇女的恶性或一些非恶性的预后症状但是这种疗法与卵巢毒性有关。使用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)类似物,激动剂和拮抗剂都包括在内,可能对卵巢具有保护作用。GnRH类似物的主要作用机制是抑制促性腺激素水平,从而模拟青春期前的激素环境并阻止原始卵泡成熟,因此可以减少受化疗影响的卵泡数量。

研究目的: 

本综述的目的是评价在进行化疗前或在进行化疗的同时给予的GnRH类似物对预防恶性或非恶性情况下的绝经期前妇女的化疗相关的卵巢损害方面的作用。

检索策略: 

原始综述的检索工作于2011年7月进行,并于2014年7月进行首次更新。为了这次更新我们于2018年11月检索了以下数据库:Cochrane中心对照试验注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL),MEDLINE,EMBASE和中国生物医学数据库(Chinese Biomedicine Database, CBM)。

纳入排除标准: 

所有语言的随机对照试验(Randomised controlled trials, RCTs)都符合本综述的纳入条件,这些试验检验了GnRH类似物对于绝经前妇女化疗诱导导致的卵巢衰竭的影响。

资料收集与分析: 

两位综述作者使用Cochrane“偏倚风险”工具独立提取资料并评价试验质量。对于二分类变量,我们使用风险比(risk ratios, RRs)及95%置信区间(confidence intervals, CI)来进行分析;对于连续型变量,我们使用标准化平均差(standardized mean difference, SMD)合并试验。我们在分析中使用了随机效应模型。我们使用GRADE方法为我们感兴趣的主要结局生成一个“结果概要”表。

主要结果: 

我们纳入了12项随机对照试验,共1369名年龄在12岁到51.1岁的妇女参加了试验。受试者被诊断为乳腺癌、卵巢癌或霍奇金淋巴瘤,他们中的大多数接受了以烷基化或铂复合物为基础的化疗。纳入研究由一所大学(n=1),研究中心(n=4)或制药公司(n=1)资助。这些研究均为高偏倚风险,或偏倚风险不明确。

比较1:GnRH激动剂加化疗与单独化疗比较
随访时间不超过12个月时,GnRH激动剂组的月经恢复或维持率为178/239(74.5%),对照组的月经恢复或维持率为110/221(50.0%),(RR=1.60,95%CI=[1.14, 2.24];5项研究,460名受试者;I2=79%;低质量证据),其中GnRH激动剂有利于治疗的总体效果(P=0.006)。但是,我们发现在随访时间超过12个月时两个试验组没有差异 (P=0.24)。与对照组相比,在GnRH激动剂组中,447名受试者中有326人月经恢复或维持(比例为72.9%),其中422名受试者中有276人在超过12个月的随访期内月经恢复或维持(比例为65.4%)(RR=1.08,95%CI=[0.95, 1.22];8项研究,869名参与者;I2=56%;低质量证据)。

卵巢早衰的发生率在GnRH激动剂组为43/401(10.7%),在对照组为96/379(25.3%)(RR=0.44,95%CI=[0.31, 0.61];4项研究,780名参与者;I2=0%;中等质量证据)。总的来说GnRH的治疗效果更加有效(P<0.00001)。

妊娠率在GnRH激动剂组为32/356(9.0%),在对照组为22/347(6.3%)(RR=1.59,95%CI=[0.93, 2.70];7项研究,703名受试者;I2=0%;低质量证据),两组妊娠率没有差异(P=0.09)。但是我们对这个结果持谨慎态度,因为我们没有充分资料来确定受试者是否尝试去怀孕。

排卵率在GnRH激动剂组为29/47(61.7%),在对照组为12/48(25.0%)(RR=2.47,95%CI=[1.43, 4.26];2项研究,95名参与者;I2=0%;低质量证据)。总的来说GnRH的治疗效果更加有效(P=0.001)。

GnRH类似物最常见的副作用包括潮热、阴道干燥、泌尿生殖系统症状和情绪波动。安全性资料合并分析显示GnRH激动剂组和对照组的不良反应没有差异。

比较2:GnRH激动拮抗剂加化疗与单独化疗比较
只有一项随机对照试验讨论了GnRH激动拮抗剂。有限的证据显示在12个月的随访时间里,共同治疗组和对照组的月经恢复或维持的发生率都为20/25(80%)(RR=1.00,95%CI=[0.76, 1.32];50名受试者;非常低质量证据),两组之间无差异(P=1.00)。与对照组相比,在共同治疗组中,25名受试者中有13人月经恢复或维持(比例为52.0%),其中25名受试者中有14人在超过12个月的随访期内月经恢复或维持(比例为56.0%)(RR=0.93,95%CI=[0.56, 1.55];50名受试者;非常低质量证据),两组之间无差异(P=0.78)。妊娠率在共同治疗组为1/25(4.0%),在对照组为0/25(0%),两组之间无差异(P=0.49)(RR=3.00,95%CI=[0.13, 70.30];50名受试者;非常低质量证据)。

翻译备注: 

译者:武雪岑(北京中医药大学志愿者);审校:刘雪寒(北京中医药大学循证医学中心)。2020年3月16日

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