二甲双胍可改善患有多囊卵巢综合征(PCOS)女性的生育能力

系统综述问题

本综述的目的是确定二甲双胍是否能提高活产率和临床妊娠率,以及它是否会降低接受体外受精 (ovarian hyperstimulation syndrome,IVF)或卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)的多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)女性的卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的发生率。

研究背景

患有PCOS的女性,会出现慢性排卵障碍或不排卵(无排卵)以及雄性激素分泌过多(雄激素过多症)的表现。该疾病的主要症状是月经不调、不孕、多毛(面部和身体毛发过度生长)和痤疮。PCOS 是女性最常见的内分泌疾病,它影响5%至10%的育龄女性。IVF可能是对促排卵治疗无反应的PCOS女性不孕症的有效治疗手段。在IVF治疗的第一阶段,需要使用促性腺激素进行卵巢刺激,以发育出更多成熟的卵母细胞,从而产生更多优质胚胎并移植到子宫中。这种过度刺激会增加严重并发症OHSS的风险。IVF治疗期间用于降低OHSS风险的策略包括:低剂量促性腺激素卵巢刺激、二甲双胍联合治疗、使用促性腺激素释放激素(gonadotrophin‐releasing hormone,GnRH)-拮抗剂方案代替GnRH-激动剂,以及使用GnRH-激动剂触发到最终的卵母细胞成熟,而不是普通的人绒毛膜促性腺激素(hCG)触发。

研究特征

我们纳入了13项随机对照临床试验(一种使用随机方法将受试者分配到两个或多个治疗组中的一个的研究类型),共涉及1132名女性,她们被分配接受二甲双胍治疗(570)或安慰剂(虚拟治疗)/空白对照治疗(563)。证据截至2020年2月13日。

主要结果

我们按IVF治疗期间使用的卵巢刺激方案类型(长 GnRH-激动剂方案或短GnRH-拮抗剂方案)对分析进行了划分,以确定所使用的刺激类型是否影响结局。使用长GnRH-激动剂方案时,与安慰剂或空白对照相比,我们不确定二甲双胍对活产率的影响,但二甲双胍可能会增加这种卵巢刺激方案的临床妊娠率。二甲双胍可能会降低OHSS的发生率。我们估计,对于接受安慰剂或空白对照的女性实现活产的几率为28%(长GnRH-激动剂方案),使用二甲双胍实现活产的几率将在27%至51%之间。对于接受长GnRH-激动剂方案,不使用二甲双胍的女性临床妊娠几率为28%,使用二甲双胍的临床妊娠几率将在30%到45%之间。

对于接受短GnRH-拮抗剂方案,与安慰剂/空白对照相比,使用二甲双胍可能会降低活产率,我们不确定其对临床妊娠和OHSS率的影响。

总体而言,与安慰剂/空白对照相比,二甲双胍可能会降低OHSS的发生率。没有使用二甲双胍的女性OHSS风险为20%,使用二甲双胍的OHSS风险将在6%到14%之间。使用二甲双胍的女性副作用(主要是胃肠道)可能更常见。与安慰剂/空白对照相比,我们不确定二甲双胍对流产率的影响。

证据质量

主要结局活产率和 OHSS 发生率的总体证据质量较低。我们评估次要结局临床妊娠率(长GnRH-激动剂方案)、流产率和副作用的证据为低,而临床妊娠率(短GnRH-拮抗剂方案)的证据为极低。主要的局限性来源是偏倚风险和不精确的结果。

结论

这项关于PCOS女性在IVF/ICSI治疗之前或期间使用二甲双胍与安慰剂/空白对照的更新综述发现,没有明确的证据表明二甲双胍可提高活产率:使用长GnRH-激动剂方案时二甲双胍的效果不确定,但使用短GnRH-拮抗剂方案可能会降低活产率。使用长GnRH-激动剂方案,二甲双胍可能会增加临床妊娠率,但使用短GnRH-拮抗剂方案,我们不确定其效果。二甲双胍可能会降低OHSS的发生率,但可能会导致更高的副作用发生率。 我们不确定二甲双胍对流产率的影响。

作者结论: 

这项关于PCOS女性在IVF/ICSI治疗前或治疗期间应用二甲双胍与安慰剂/空白对照的更新综述发现,目前没有明确的证据表明二甲双胍可提高活产率。在长GnRH-激动剂方案中,我们不确定二甲双胍是否能提高活产率,但二甲双胍可能会增加临床妊娠率。在短GnRH-拮抗剂方案中,二甲双胍可能会降低活产率,尽管我们不确定二甲双胍对临床妊娠率的影响。二甲双胍可能会降低OHSS的发生率,但可能升高副作用的发生率。我们不确定二甲双胍对每位女性流产率的影响。

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研究背景: 

胰岛素增敏剂(如二甲双胍)在多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的女性接受促排卵或处于体外受精(in vitro fertilisation, IVF)周期中的应用已经被广泛研究。二甲双胍可降低高胰岛素血症,并抑制卵巢产生过量的雄激素。结果表明,二甲双胍可以改善辅助生殖技术(assisted reproductive techniques, ART)的结局,例如卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)、妊娠和活产率。

研究目的: 

确定二甲双胍作为协同治疗在IVF或胞浆内精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)期间,对PCOS女性实现妊娠或活产的有效性和安全性。

检索策略: 

我们检索了Cochrane妇科和生育组专业注册库(Cochrane Gynaecology and Fertility Group Specialised Register)、通过Cochrane在线注册库(CRSO)检索了CENTRAL、MEDLINE、Embase、PsycINFO、LILACS、临床试验注册中心正在进行的试验和文章的参考文献列表(从建库至2020年2月13日)。

纳入排除标准: 

研究类型:在接受IVF或ICSI治疗的PCOS女性中,比较二甲双胍治疗组与安慰剂组,或二甲双胍治疗组与空白对照组的随机对照临床试验(randomised controlled trials, RCT)。

受试者类型:因PCOS导致无排卵的育龄女性,可同时存在或不存在其他导致不孕的因素。

干预类型:在IVF或ICSI治疗之前和期间服用二甲双胍。

主要结局指标:活产率、卵巢过度刺激综合征的发生率。

资料收集与分析: 

两名综述作者独立检索研究,根据方案提取资料并评估研究质量。我们使用GRADE方法评估了证据的整体质量。

主要结果: 

本更新综述纳入13项RCT,共涉及1132名接受 IVF/ICSI治疗的PCOS女性。我们根据使用的卵巢刺激方案类型(长促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-激动剂)或短促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-拮抗剂))进行分层分析,以确定所使用的刺激类型是否影响结果。由于异质性很大,我们没有对每名女性的活产率和临床妊娠率等结局的总体数据(两种卵巢刺激方案相结合)进行meta分析。

在长GnRH-激动剂方案亚组中,汇总证据表明,与安慰剂/空白对照相比,我们不确定二甲双胍对每位女性活产率的影响(风险比(risk ratio, RR)=1.30,95% 置信区间(confidence interval, CI)[0.94, 1.79];6项RCT;651名女性;I2 = 47%;低质量证据)。这表明,如果安慰剂/空白对照组活产的几率为28%,那么二甲双胍治疗组活产的几率将在27%到51%之间。只有一项研究使用了短GnRH-拮抗剂方案并报告了活产率。与安慰剂/空白对照相比,二甲双胍可能会降低活产率(RR=0.48,95% CI[0.29, 0.79];1项RCT;153名女性;低质量证据)。这表明,如果安慰剂/空白对照组活产的几率为43%,那么二甲双胍治疗组活产的几率将在13%到34%之间(短GnRH-拮抗剂方案)。我们发现二甲双胍可能会降低OHSS的发生率(RR=0.46,95% CI [0.29, 0.72];11 项 RCT;1091 名女性;I2 = 38%;低质量证据)。这表明,对于不使用二甲双胍的女性OHSS风险为20%,使用二甲双胍的相应风险将在6%至14%之间。使用长GnRH-激动剂方案刺激,与安慰剂/空白对照相比,二甲双胍可能会增加每位女性的临床妊娠率(RR=1.32,95%CI [1.08, 1.63];10项RCT;915名女性;I2=13%;低质量证据)。使用短GnRH-拮抗剂方案时,与安慰剂/空白对照相比,我们不确定二甲双胍对每位女性的临床妊娠率的影响(RR=1.38,95% CI [0.21, 9.14];2项RCT;177名女性;I2=87%;极低质量证据)。

与安慰剂/空白对照相比,我们不确定二甲双胍对每位女性流产率的影响(RR=0.86,95% CI [0.56, 1.32];8项RCT;821名女性;I2=0%;低质量证据)。与安慰剂/空白对照相比,二甲双胍可能导致副作用增加(RR=3.35,95% CI [2.34, 4.79];8项RCT;748名女性;I2=0%;低质量证据)。

证据的整体质量从极低至低不等。不一致性、偏倚风险和不精确性是主要局限性的来源。

翻译备注: 

译者:胡双(中国医科大学),审校:靳英辉(武汉大学中南医院循证与转化医学中心)。2021年7月1日。

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