益生菌预防小儿抗生素相关性的腹泻

什么是抗生素相关性的腹泻?

抗生素相关性腹泻(Antibiotic-associated diarrhea,AAD)发生在抗生素干扰肠道内“好”和“坏”细菌的自然平衡时,导致有害细菌的繁殖超过正常数量。AAD的症状包括频繁的水样便和腹部绞痛。

什么是益生菌?

益生菌存在于膳食补充剂或酸奶中,并含有潜在有益的细菌或酵母。益生菌或许可以恢复肠道中细菌的自然平衡。

研究人员研究了什么?

研究人员调查了在接受抗生素治疗的儿童中,益生菌是否能预防AAD、以及益生菌是否会造成任何伤害(副作用)。研究人员广泛地检索了截至2018年5月28日的医学文献。

研究人员发现了什么?

综述了33项研究,并提供了最佳的证据。这些研究评估了采用益生菌联合抗生素预防AAD的6352名儿童(年龄范围从3天至17岁)。受试者接受了益生菌(单用或联用乳酸杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属布拉迪酵母菌属)、安慰剂(不包括益生菌的药物)、或者其他被认为可预防AAD的治疗(即,双蒙脱石或婴儿配方奶粉)或不进行治疗。这些都是短期的研究,观察周期为5天至12周。分析显示:益生菌对预防AAD是有效的。根据益生菌组中AAD的发生率为8%(259/3232),而对照组AAD的发生率为19%(598/3120),表明益生菌可中等程度地改善症状(腹泻减少11%)。每9名接受益生菌治疗的儿童中,可出现1例预防腹泻的病例。此外,有证据表明,高剂量益生菌(每天大于50亿CFUs)可降低AAD的发病率。根据高剂量益生菌组AAD的发病率为8%(162/2029),而对照组为23%(462/2009),表明中量到大量的症状改善(腹泻减少15%)。益生菌一般耐受性良好,很少出现轻微副作用(如皮疹、恶心、失气、胃肠胀气、腹胀、便秘)。有证据表明,益生菌对减轻腹泻持续时间(近一天)是有效的。在评估的各种益生菌中,鼠李糖乳杆菌 布拉氏酵母菌以每天50至400亿个菌落形成单位的速度最适合预防使用抗生素儿童的AAD。有关“其他”益生菌药物预防AAD的有效性和安全性的结论还为时过早。尽管在参与研究的大多数健康受试儿童中没有观察到与益生菌相关严重副作用,但是在本综述中未纳入观察组中报告了严重的副作用,包括具有潜在风险因素的严重虚弱或使用中心静脉导管(用于给药的软管)的、细菌或真菌易位相关的疾病(细菌从肠道传递到身体的其他部位)的免疫受损的儿童。

结论: 

总体证据表明,益生菌对预防AAD具有中等程度的保护作用(NNTB=9,95%CI [7, 13]。使用五个标准来评估亚组分析对益生菌剂量的可信度,结果表明基于高剂量益生菌(每天≥50亿个CFU)的亚组效应是可信的。基于高剂量益生菌,预防腹泻的NNTB为6(95%CI [5, 9])。基于高剂量益生菌的主要终点AAD发生率的证据的总体质量是中等的,因为使用的益生菌制剂的多样性存在偏倚风险和不一致的风险。证据还表明,益生菌可以适度减少近一天腹泻持续时间。高剂量益生菌(例如,鼠李糖乳杆菌布拉氏酵母)的益处需要通过一项设计良好的大型多中心随机试验来证实。现在就“其他”益生菌剂作为儿童抗生素的辅助剂的功效和安全性得出肯定的结论还为时过早。不良事件发生率低,没有关于益生菌的严重不良事件。尽管在住院和门诊儿童中未观察到严重不良事件,包括在重症监护室和新生儿病房进行的小型研究,本综述未纳入报告了严重虚弱或免疫功能受损儿童的严重不良事件的观察性研究,其潜在危险因素包括中心静脉导管的使用和与细菌/真菌移位相关的疾病。

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背景: 

抗生素会打破微生物的平衡,通常导致抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea, AAD)。益生菌可以通过提供肠道屏障、恢复肠道微生物群和其他潜在的作用机制来预防AAD。

目的: 

主要目的是评估用于预防儿童AAD的益生菌(任何特定菌株或剂量)的有效性和安全性。

检索策略: 

检索了MEDLINE、Embase、Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register ofControlledTrials, CENTRAL)、CINAHL和Web of Science(检索时间从数据库建立开始至2018年5月28日)以及在ISRCTN和clinicaltrials.gov注册的试验。我们还检索了NICE Evidence Services数据库以及相关文章中的参考文献。

纳入标准: 

纳入的对接受抗生素治疗的儿童(0岁至18岁)进行随机、平行、对照试验,比较益生菌与安慰剂、主动替代预防或不治疗,并测量抗生素使用后腹泻的发生率。

资料的收集与分析: 

研究筛选、资料提取和偏倚风险评估由两位作者独立进行。对于二分类数据(AAD发生率、不良事件),采用合并风险比(risk ratio,RR)或风险差(risk difference,RD);对于连续数据(平均腹泻持续时间)采用平均差(mean difference,MD)以及相应的95%置信区间(95% CI)。我们计算了在恰当的情况下获益需治疗的人数(the number needed to treat for an additional beneficial outcome,NNTB)。对于使用异质结果报告微生物群特征的研究,我们以叙述方式描述结果。使用GRADE来评价证据的质量。

主要结果: 

共纳入33项研究(涉及6352名受试者)。评估的益生菌包括单独使用或联用芽孢杆菌属、双歧杆菌属、丁酸梭菌属乳酸杆菌属乳球菌属、淡色单胞菌属酵母菌属链球菌属。偏倚风险在20项研究中被确定为高风险,在13项研究中被确定为低风险。来自33个报告腹泻发生率的试验的完整病例(未完成研究的患者未包括在分析中)的结果显示,与有效的、安慰剂或无治疗效果的对照组相比,益生菌具有确切的益处。

在5天至12周的随访后,益生菌组的AAD发生率为8%(259/3232),而对照组的AAD发生率为19%(598/3120)(RR=0.45,95%CI [0.36, 0.56];I²=57%,6352名受试者;NNTB=9,95%CI [7, 13];中等质量证据)。19项研究的失访率范围为1%至46%。在对失访者进行假设后,使用极端可行的意向-治疗分析(intention-to-treat,ITT)观察到的获益在统计学上仍然很显著,其中益生菌组中AAD的发生率为12%(436/3551),而对照组中AAD的发生率为19%(664/3468)(7019名受试者; RR=0.61;95%CI [0.49, 0.77]; P <0.00001;I²= 70%)。探索异质性的先验病例亚组分析表明,高剂量(每天≥50亿CFUs)比低益生菌剂量(每天<50亿CFUs)更有效,P=0.01。对于高剂量的研究,益生菌组AAD的发生率为8%(162/2029),而对照组为23%(462/2009) (4038名受试者; RR=0.37;95%CI [0.30, 0.46]; P =0.06;中等质量证据)。对于低剂量的研究,益生菌组AAD的发生率为8%(97/1155),而对照组为13%(133/1059)(2214名受试者; RR=0.68;95%CI [0.46, 1.01]; P =0.02)。同样,对失访的假设使用极端的ITT分析仍具有统计学意义。对于高剂量研究,益生菌组AAD的发生率为13%(278/2218),而对照组为23%(503/2207(4425名受试者; RR=0.54; 95%CI [0.42, 0.70]; P<0.00001;I²=68%;中等质量证据)。

报告不良事件的24项试验(4415名受试者)中没有一个报告任何关于益生菌的严重不良事件。不良事件的发生率低。在5天到4周的随访后,4%(86/2229)的益生菌受试者出现了不良事件,而6%(121/2186)的对照组受试者出现了不良事件(RD=0.00;95%CI [-0.01, 0.01];P<0.00001;I² =75%;低质量证据)。常见的不良事件包括皮疹、恶心、失气、胃肠胀气、腹胀、便秘。

随访10天至12周后,有8项研究记录了我们的次要结局,平均腹泻持续时间的数据。 益生菌可减少近一天的腹泻时间(MD=-0.91;95%CI [-1.38, -0.44];P<0.00001;低质量证据)。一项研究报告了微生物群特征:同时使用抗生素和益生菌的变化没有差异。

翻译备注: 

译者:赫兰晔(中国中医科学院西苑医院志愿者),审校:乔舒昱、鲁春丽(北京中医药大学循证医学中心)。2020年2月29日。

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