美金刚胺治疗老年痴呆症

系统综述问题

我们回顾了治疗痴呆的主要药物之一,美金刚胺的证据。我们想知道美金刚胺是否能减缓痴呆症的疾病进程,对人体是否有害。我们还想知道在其他治疗痴呆症药物中添加美金刚胺是否有额外的效果。

研究背景

最常见的痴呆症类型是阿尔茨海默病(AD),其次是血管性痴呆。大约每100个人中就有一到两个人在65岁时患上阿尔茨海默病,而且这个比例每五年就会翻一番。痴呆包括记忆丧失、思维困难且常伴有情绪和行为的改变。

治疗药物主要有两种类型:乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI)药物和美金刚胺。这些药物的作用是不同的,我们想知道把这两种药物放在一起使用是否会比单独使用ChEI药物效果更好。

研究特征

我们搜索了尽可能多的相关研究,这些研究需要有一个可靠的研究设计(随机对照试验),并对比美金刚胺和安慰剂对每种类型的痴呆症的疗效。我们检索到44项研究涉及约10,000名患者。大多数研究(7885人中有29人)是针对AD患者的。大多数研究都进行得很好,但有些研究没有被很好地报告,因此我们从制药公司得到了额外的信息。我们分别分析了轻度痴呆患者和中度至重度痴呆患者的结果。

主要结果

美金刚对中度至重度AD患者有轻微的益处。这种益处影响思维、进行正常日常活动的能力,以及行为和情绪问题的严重程度。总的来说,中度到重度的AD患者对它的耐受性很好,但是它可能会导致有一些服用它的人头晕。

一个重要的结果是,在已建立的ChEI治疗中加入美金刚胺与安慰剂相比也能减少病情恶化。

然而,在轻度AD患者中,美金刚胺可能并不比安慰剂好。这主要是中等质量的证据。

在血管性痴呆方面,对两项共纳入约750人的研究表明,与安慰剂相比,美金刚胺在改善思维困难、行为和情绪方面可能有一些微小作用,且病人可能有更少的激动行为。这是中等或低质量的证据。

证据质量
总的来说,美金刚胺治疗AD的证据是高质量的,并且来自于上千人的试验。我们对AD治疗的研究结果很有信心,但对其他类型的痴呆症治疗信心不足。

这份简语概要更新截止至2018年3月。

作者结论: 

我们发现美金刚胺在轻度AD和中度至重度AD中的疗效有重要差异。美金刚胺对中度至重度AD患者有较小临床益处,无论他们是否服用ChEI,但对轻度AD患者没有益处。

AD的临床异质性使得单个药物不太可能有较大的疗效,这意味着最佳的药物治疗可能涉及多个药物,每个药物的疗效可能小于最小临床重要差异。

在轻度AD中需要一个长期追踪试验来确定早期使用美金刚胺是否有长期效果和安全性:目前的证据是不支持这一点的,尽管这是一种常见的做法。需要对中度至重度AD病人进行长期追踪研究,以确定药物的效果是否能持续6个月以上。

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研究背景: 

美金刚胺是谷氨酸NMDA受体的中等亲和力非竞争性拮抗剂。它被批准用于中度和重度阿尔茨海默病(AD)的治疗;在美国,它也被广泛作为非适应症型用药治疗轻度AD。

研究目的: 

研究目的是确定美金刚胺治疗痴呆的有效性和安全性。评估美金刚是否对已经服用胆碱酯酶抑制剂的患者有益。

检索策略: 

我们在检索了ALOIS和Cochrane痴呆和认知改善组(http://www.medicine.ox.ac.uk/alois/)截至2018年3月25日注册的试验。我们检索了美金刚胺制造商的临床试验注册表、新闻稿和海报;以及FDA、EMEA和NICE的网站。我们联系研究作者和药物公司以获得缺失的信息。

纳入排除标准: 

我们选择了在痴呆患者中使用美金刚胺的双盲、平行组、安慰剂对照的随机试验。

资料收集与分析: 

我们汇总和分析了来自四个临床领域的数据,这些数据包含了不同病因和严重程度的痴呆,以及伴有激动行为的AD。我们评估了研究时间、疾病严重程度和伴随使用ChEIs对治疗效果的影响。因此,我们仅分析采用许可剂量(20mg/天或28mg延长释放),有6至7个月的随访时间的研究,并分别分析了轻度和中重度的AD的结果。

我们将疗效结果转化为特定结果量表的分数差异。

主要结果: 

主要结果在所有类型的痴呆症中,44项纳入的试验中有近10,000名参与者提供了资料,其中大多数是低风险或不明确的偏倚。在将近一半的研究中,相关数据来自未发表的资源。大多数试验(7885名参与者当中的29名)是在AD患者中进行的。

1.中度至重度AD(联合或不联合使用ChEIs)。来自多达14项,约纳入3700名参与者的高确定性研究证据一致显示,美金刚胺与安慰剂相比有较小的临床效益:临床整体评分(CGR):CIBIC+得分0.21 (95%置信区间(confidence interval, CI)[0.14, 0.30]);认知功能(CF):严重损害量表 (Severe Impairment Battery, SIB) 得分3.11 (95%CI [2.42, 3.92];日常生活活动(activities of daily living, ADL)表现:ADL得分1.09 (95%CI [0.62, 1.64]);行为和情绪 (behaviour and mood, BM):神经精神病学调查(Neuropsychiatric Inventory, NPI)得分1.84(95%CI [1.05, 2.76])。停用美金刚胺的人数与安慰剂相比可能没有差异:风险比(RR)0.93 (95%CI [0.83, 1.04],相应的,每1000人中减少13人(95%CI [-31, 7])。尽管中等确定性程度的证据表明,少数服用美金刚胺的病人发生了激动行为的不良事件:RR=0.81 (95%CI [0.66, 0.99])(每1000减少25人,95%CI [-1, -44]),还有来自其他3个研究的中等确定性程度的证据表明美金刚胺对激动行为的治疗并不有效(如:Cohen Mansfield激动行为量表:临床效益CMAI得分0.50, 95%CI [-3.71, 4.71]。

是否联合ChEI的治疗对美金刚胺和安慰剂的效果差异没有影响,除了BM结果(联合服用ChEIs者的影响更大)和CF结果(影响更小)。

2.轻度AD(简明精神状态检查量表(Mini Mental State Examination, MMSE) 20 ~ 23):主要是基于来自4项研究共包含600名参与者的,基于事后分析的中等确定性程度研究证据表明,美金刚胺和安慰剂可能在CF结局反面没有区别:ADAS-Cog0.21分(95%CI [-0.95,1.38]):ADL表现:ADL 23得分-0.07 (95%CI [-1.80, 1.66]);BM: NPI得分-0.29 (95%CI [-2.16, 1.58])。在CGR结局方面,美金刚胺与安慰剂对比无差异,但证据的确定性较低:CIBIC+得分0.09 (95%CI [-0.12, 0.30])。美金刚(与安慰剂相比)可能增加因不良事件而停止治疗的人数(RR 2.12, 95% CI 1.03~4.39)。

3.轻中度血管性痴呆。来自两项研究共包括约750名参与者的中度和低确定性证据表明,美金刚胺可能对CF有较小的益处:ADAS-Cog得分2.15 (95%CI [1.05, 3.25]);对BM可能有较小的益处:NOSGER干扰行为得分0.47 (95%CI [0.07, 0.87]);可能在CGR方面没有差异:CIBIC+得分0.03 (95%CI [-0.28, 0.34]);可能在ADL方面没有差异:NOSGER II自我护理分量表得分0.11 (95%CI [-0.35, 0.54]),或在终止治疗人数方面没有差异:RR 1.05 (95%CI [0.83, 1.34])。

对于其他类型的痴呆症(帕金森病和路易体痴呆(CGR的结果显示临床疗效较小;包含319名参与者的4项研究);额颞叶痴呆(包含133名参与者的2项研究);以及与艾滋病相关的老年痴呆症(包含140名参与者的1项研究)),目前的疗效证据有限,且主要是低或非常低确定性的证据。

有高确定性的证据表明,服用美金刚胺组和安慰剂组在经历至少一个不良事件的病人比例方面没有区别:RR=1.03 (95%CI [1.00, 1.06]);在痴呆症的病因和严重程度方面的RR没有区别。结合所有试验的现有数据,中度确定的证据表明,美金刚胺导致头晕的可能性是安慰剂的1.6倍(6.1%比3.9%),低确定的证据表明头痛的风险增加了1.3倍(5.5%比4.3%),但高度确定的证据表明跌倒的风险没有差异。

翻译备注: 

译者:刘旭(香港中文大学那打素护理学院),审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2020年2月3日

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