Вопрос обзора

Мы рассмотрели лекарства (или комбинации лекарств), направленные на исправление основного дефекта в самой распространенной мутации (F508del), вызывающей муковисцидоз (МВ). Мы оценили влияние на клинические исходы, важные для людей с МВ (например, выживаемость, качество жизни, функция легких и безопасность).

Актуальность

Ген CF отвечает за синтез белка, выполняющего важную функцию во многих частях организма и выступающего переносчиком соли через клетки. У людей с МВ этот белок либо не вырабатывается, либо является дефектным. Наиболее распространенная мутация гена CF – F508del, и более 80% людей с МВ имеют хотя бы одну копию этого варианта гена. Когда в гене CF появляется мутация F508del, происходит синтез полной длины белка, но он не может правильно перемещаться по клетке. Лабораторные эксперименты показывают, что если этот белок переносится к клеточной стенке, он может функционировать, восстанавливать движение соли и корректировать хронические проблемы у людей с МВ. Мы рассмотрели ряд средств, которые могут корректировать мутацию F508del.

Дата поиска

Доказательства актуальны на: 24 февраля 2018 года.

Характеристика исследований

Мы включили 13 исследований (2 215 детей и взрослых с МВ) длительностью от 1 дня до 24 недель (с двумя расширенными исследованиями до 96 недель). В семи исследованиях (317 участников) рассматривали отдельные средства (монотерапия: 4PBA (также известный как буфенил), CPX, лумакафтор и кавосонстат) в сравнении с плацебо (лекарством-пустышкой, без действующего вещества), а в шести недавних исследованиях (1 898 участников) оценивали комбинированную терапию (лумакафтор-ивакафтор или тезакафтор-ивакафтор) в сравнении с плацебо. В 12 исследованиях участники имели две копии мутации F508del, а в одном исследовании у участников была одна мутация F508del и вторая другая мутация.

Основные результаты

Монотерапия в сравнении с плацебо

В этих исследованиях не сообщали о смертельных исходах или клинически значимых улучшениях в показателях качества жизни. Доказательств влияния на функцию легких было недостаточно. О побочных эффектах сообщали во всех исследованиях, но оценить их значимость трудно из-за разнообразия эффектов и небольшого числа участников в исследованиях.

Комбинированная терапия в сравнении с плацебо

О смертельных исходах не сообщали в исследованиях лумакафтора-ивакафтора или тезакафтора-ивакафтора у людей с двумя копиями мутации F508del. Отмечались улучшения качества жизни и функции легких. Частота легочных обострений (возникновения симптомов) также была ниже. Ни одна комбинированная терапия не ассоциировалась с серьезными побочными эффектами, хотя люди, получавшие лумакафтор и ивакафтор, регулярно испытывали одышку в течение одной-двух недель в начале лечения. Она обычно разрешалась без дальнейшего вмешательства. Больше опасений вызывало то, что при длительных исследованиях у некоторых людей, получавших лумакафтор и ивакафтор, отмечалось повышение артериального давления. У двух из них (из более 500 получавших комбинацию в этих исследованиях) лумакафтор и ивакафтор были отменены из-за высокого артериального давления. Об этих побочных эффектах не сообщали при использовании комбинации тезакафтора и ивакафтора. Терапия тезакафтором и ивакафтором еще не оценивали у детей с МВ в возрасте младше 12 лет.

Качество доказательств

Мы посчитали, что общее качество доказательств по исходам варьировало от низкого до высокого. Дизайн исследований, как правило, описывали плохо, и это не позволило нам точно оценить потенциальное смещение. Однако у нас было меньше вопросов (опасений) в отношении шести более крупных недавних исследований. Мы обнаружили, что некоторые результаты были исключены из анализа или о них не сообщали в семи исследованиях. Некоторые выводы были основаны на отдельных исследованиях, слишком малых для выявления важных эффектов, а в пяти исследованиях результаты нельзя применить ко всем людям с МВ из-за возраста участников (например, только взрослых или детей) или необычного дизайна, согласно которому люди получали моно-, а затем комбинированную терапию.