Monoterapia (tratamento com um único remédio) para epilepsia

Introdução

A epilepsia é um problema neurológico comum no qual descargas elétricas anormais no cérebro levam a pessoa a ter convulsões recorrentes. Os autores desta revisão avaliaram dois tipos de crises epilépticas: crises parciais (que se iniciam numa área do cérebro), e crises tônico-clônicas generalizadas (que se iniciam nos dois hemisférios cerebrais simultaneamente).

É possível controlar as crises convulsivas em cerca de 70% das pessoas com epilepsia. Na maioria dessas pessoas, as crises são controladas com apenas um remédio antiepiléptico (monoterapia). Atualmente no Reino Unido, as diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomendam a carbamazepina ou a lamotrigina como a primeira opção de tratamento para adultos e crianças com diagnóstico recente de crises parciais, e valproato de sódio para as pessoas com diagnóstico recente de crise tônico-clônica generalizada. Porém, há muitos outros remédios antiepilépticos disponíveis.

A escolha do primeiro remédio antiepiléptico para uma pessoa que acabou de receber o diagnóstico de epilepsia é muito importante. Essa escolha deve levar em consideração o que as evidências de alta qualidade dizem sobre a eficácia e os efeitos colaterais de cada remédio. Também é importante comparar os diversos tipos de remédios disponíveis para os diferentes tipos de convulsões.

Métodos de revisão

Esta revisão avaliou os seguintes remédios antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, fenobarbital, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, levetiracetam, e zonisamida. A revisão avaliou as evidências de 77 ensaios clínicos controlados randomizados que compararam dois ou mais remédios dessa lista. Os estudos avaliaram a eficácia dos remédios no controle das crises, ou seja, a recorrência das crises ou o período sem crises (remissão), assim como a tolerância dos pacientes aos efeitos colaterais dos medicamentos. Foi possível combinar os resultados de 36 estudos (12.391 pessoas), dentre os 77 estudos incluídos. Não foi possível combinar os resultados dos outros 41 estudos (5570 pessoas) porque eles não tinham dados disponíveis.

Os autores da revisão fizeram dois tipos de análises. Na primeira análise, eles combinaram os dados dos estudos que compararam pares de remédios semelhantes. Na segunda análise, eles combinaram todas informações dos ensaios clínicos randomizados para formar uma "rede" com os 10 remédios. Esta segunda análise permitiu comparar remédios que não haviam sido comparados diretamente entre si nos estudos originais.

Principais resultados

Das 45 possíveis comparações pareadas dos 10 remédios incluídos na revisão, existiam dados para pouco mais de metade dessas comparações. Porém, em muitos casos, havia apenas um único estudo que comparava dois remédios, e a comparação envolvia poucos participantes.

A análise em rede mostrou que os remédios mais antigos (fenobarbital e fenitoína) são melhores para controlar as crises do que os outros remédios. Porém, esses remédios mais antigos são piores em relação à continuidade do tratamento no longo prazo (maior abandono do tratamento pelos pacientes) do que os remédios mais novos como a lamotrigina e o levetiracetam.

Os efeitos colaterais mais frequentes (independentemente do tipo de remédio) foram sonolência ou cansaço, dor de cabeça ou enxaqueca, distúrbios gastrointestinais, tonturas ou desmaio, e vermelhidão ou outros problemas de pele.

Qualidade da evidência

Para o tratamento das pessoas com crises parciais, a evidência é de alta qualidade. Para aqueles com crises tônico-clônicas generalizadas, a qualidade da evidência é moderada a alta, pois havia pouca informação disponível para alguns remédios.

Conclusões

Os resultados dessa revisão apoiam as diretrizes do NICE de que a carbamazepina e a lamotrigina são adequadas como primeira opção para o tratamento das pessoas com crises parciais, e que o levetiracetam também poderia ser um tratamento adequado. Os resultados desta revisão também apoiam a utilização do valproato de sódio como tratamento de primeira linha para as pessoas com crises tônico-clônicas generalizadas. Também existe evidência que a lamotrigina e o levetiracetam poderiam ser alternativas adequadas especialmente para as gestantes e para as mulheres que pretendem engravidar em breve, para as quais o valproato de sódio não é uma opção adequada.

Qual foi a data da última busca desta revisão?

Os autores da revisão procuraram todos estudos que tivessem sido publicados até 27 de julho de 2016.

Conclusão dos autores: 

Em geral, existe evidência de alta qualidade que apoia as recomendações atuais (por exemplo do NICE) de que a carbamazepina e a lamotrigina são medicamentos de primeira linha adequados para indivíduos com crises parciais, e que o levetiracetam pode ser uma alternativa adequada. Existe evidência de alta qualidade que apoia o uso do valproato de sódio como medicamento de primeira linha para indivíduos com crises tônico-clônicas generalizadas (com ou sem outros tipos de crises generalizadas) e que a lamotrigina e o levetiracetam seriam alternativas adequadas a estes tratamentos de primeira linha. Esta última alternativa pode ser especialmente relevante para as mulheres em idade fértil para as quais o valproato de sódio pode não ser uma opção adequada devido ao seu riso de teratogenicidade.

Leia o resumo na íntegra...
Introdução: 

A epilepsia é um problema neurológico comum com uma prevalência mundial de cerca de 1%. Aproximadamente 60% a 70% dos pacientes com epilepsia conseguirão uma remissão das convulsões no longo prazo, e essa remissão ocorrerá pouco depois de iniciar o tratamento antiepiléptico. A maioria das pessoas com epilepsia é tratada com um único fármaco antiepiléptico (monoterapia). As diretrizes atuais do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido recomendam a carbamazepina e a lamotrigina como tratamento de primeira-linha para convulsões parciais, e valproato de sódio para crises generalizadas em adultos e crianças. Porém, existe uma série de outros fármacos antiepilépticos (FAEs). Portanto, para embasar as escolhas terapêuticas, é necessário comparar a efetividade desses medicamentos.

Objetivos: 

O objetivo desta revisão foi comparar o tempo até o abandono do tratamento, a taxa de remissão, e o tempo até a primeira convulsão de 10 FAEs (carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, fenobarbital, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, levetiracetam, zonisamida) atualmente utilizados como monoterapia em crianças e adultos com convulsões parciais (parcial simples, parcial complexa e generalização secundária) ou convulsões tônico-clônicas generalizadas com ou sem outros tipos de convulsões (ausência, mioclônica).

Métodos de busca: 

Fizemos buscas nas seguintes bases de dados: Cochrane Epilepsy's Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, SCOPUS, e duas plataformas de registros de ensaios clínicos. Também fizemos buscas manuais em revistas relevantes e contactamos empresas farmacêuticas, os autores dos ensaios clínicos, e especialistas na área. A data da última busca foi 27 de julho de 2016.

Critério de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos controlados randomizados que avaliaram monoterapia em adultos ou crianças com convulsões de início parcial (crises parciais) ou convulsões tônico-clônicas de início generalizado (com ou sem outros tipos de crises generalizadas).

Coleta dos dados e análises: 

Esta foi uma revisão de dados de participantes individuais (DPI) e meta-análise em rede. O desfecho primário foi "tempo até o abandono do tratamento atribuído". Os desfechos secundários foram "tempo até o paciente ficar em remissão por 12 meses", "tempo até o paciente ficar em remissão por seis meses", "tempo até a primeira convulsão pós-randomização" e "ocorrência de eventos adversos". Apresentamos todos os desfechos dos resultados tempo/evento como razão de risco proporcional de Cox (RRPs) com intervalos de confiança de 95%. Para estimar o efeito "direto" dos medicamentos, fizemos meta-análises comparativas de pares de fármacos idênticos avaliados nos ensaios clínicos. Fizemos uma meta-análise em rede para combinar a evidência direta com a evidência indireta dos 10 medicamentos. Usamos o modelo "node splitting" para avaliar a inconsistência entre as estimativas diretas e a meta-análise em rede. Não foi possível fazer uma análise dos eventos adversos devido à variabilidade dos métodos e dos detalhes apresentados nos estudos. Apresentamos uma síntese narrativa dos eventos adversos mais frequentemente relatados.

Principais resultados: 

Havia dados de participantes individuais para pelo menos um dos desfechos desta revisão para 12.391 de um total de 17.961 participantes elegíveis (69% dos dados totais), de 36 dos 77 estudos elegíveis (47% do total de estudos). Não foi possível incluir dados de participantes individuais dos outros 41 ensaios clínicos por uma série de motivos tais como impossibilidade de contatar um autor ou patrocinador para solicitar dados, dados perdidos ou não disponíveis, custos elevados para preparar os dados, ou restrições específicas das autoridades locais ou dos países.

Conseguimos calcular as estimativas do efeito do tratamento direto para metade a dois terços das comparações para todos os desfechos da revisão. Porém, muitas comparações foram feitas com dados provenientes de um único estudo ou com um pequeno número de participantes. Consequentemente, os intervalos de confiança das estimativas foram amplos.

Na metanálise em rede, para o desfecho primário "tempo até o abandono do tratamento atribuído", em pacientes com crises parciais, o levetiracetam teve desempenho estatisticamente melhor do que os tratamentos atuais de primeira linha (carbamazepina e outros medicamentos de primeira linha), a lamotrigina teve desempenho melhor do que todos os outros tratamentos (exceto o levetiracetam), e a carbamazepina teve desempenho significativamente melhor do que a gabapentina e a fenobarbital (evidência de alta qualidade). Para os pacientes com crises generalizadas, o tratamento de primeira linha com valproato de sódio teve desempenho significativamente melhor do que a carbamazepina, o topiramato, e o fenobarbital (evidência de qualidade moderada a alta). Além disso, para as crises parciais e generalizadas, o fenobarbital teve um desempenho pior do que todos os outros medicamentos (evidência de qualidade moderada a alta).

Na metanálise em rede, houve poucas diferenças importantes para os desfechos secundários "tempo até o paciente ficar em remissão por 12 meses" e "tempo até o paciente ficar em remissão por seis meses", tanto para os pacientes com crises parciais como com crises generalizadas (evidência de qualidade moderada a alta). Para o desfecho secundário "tempo até a primeira convulsão pós-randomização" em pacientes com crises parciais, o fenobarbital teve desempenho significativamente melhor do que ambos os tratamentos atuais de primeira linha (carbamazepina e lamotrigina), e a carbamazepina teve desempenho significativamente melhor do que o valproato de sódio, a gabapentina, e a lamotrigina. A fenitoína também teve um desempenho significativamente melhor do que a lamotrigina (evidência de alta qualidade). Em geral, os medicamentos disponíveis a mais tempo (fenitoína e fenobarbital) tiveram melhor desempenho do que os outros medicamentos para ambos os tipos de crises (evidência de qualidade moderada a alta).

No geral, as estimativas diretas e as estimativas da metanálise em rede (evidência direta e indireta) foram numericamente semelhantes e consistentes, com sobreposição dos intervalos de confiança dos tamanhos de efeito.

Para todos os medicamentos, os eventos adversos mais comumente relatados foram: sonolência/fadiga, dor de cabeça ou enxaqueca, distúrbios gastrointestinais, tontura/desmaio, e exantema ou outros problemas dermatológicos.

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Afiliado Rio de Janeiro / Faculdade de Medicina de Petrópolis, Cochrane Brazil (André Felipe Duarte e Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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