Os corticoides inaláveis aumentam o risco de pneumonia em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)?

Por que esta questão é importante?
Os corticoides inaláveis (CIS) são drogas que podem reduzir a ocorrência de exacerbações de DPOC e melhorar a qualidade de vida. Na DPOC, os corticoides inaláveis são comumente usados associados a beta2-agonistas de ação prolongada (BAAP). As combinações mais comuns de CIS e BAAP inaláveis são fluticasona com salmeterol e budesonida com formoterol, mas fluorato de fluticasona também tem sido utilizado uma vez por dia com um novo BAAP chamado vilanterol. Muitos estudos têm mostrado benefícios dos corticoides inaláveis, mas eles podem também aumentar o risco de pneumonia. A pneumonia pode ser de difícil diagnóstico e a gravidade da pneumonia pode ser relatada de forma inadequada nos estudos. Consequentemente, embora existam revisões sobre corticoides inaláveis para DPOC, decidimos fazer uma revisão exclusivamente sobre o desfecho pneumonia, olhando as evidências mais de perto.

O objetivo geral desta revisão é avaliar o risco de pneumonia em pessoas com DPOC que utilizam fluticasona ou budesonida.

Como nós respondemos essa questão?
Nós buscamos todos os estudos comparando budesonida ou fluticasona versus placebo inalado, e todos estudos comparando seu uso em combinação com um BAAP (isto é, budesonida/formoterol, proprionato de fluticasona/salmeterol e fuorato de fluticasona/vilanterol) versus a mesma dose de BAAP isoladamete. Isso nos permitiu avaliar o risco do corticoide inalável utilizado sozinho ou em combinação com BAAP.

O que descobrimos?
Nós identificamos 43 estudos incluindo mais de 30.000 pessoas com DPOC. Mais estudos usaram fluticasona (26 estudos; 21.247 participantes) que budesonida (17 estudos, 10.150 participantes). Uma alta proporção de participantes dos estudos era de homens (cerca de 70%), e sua DPOC era geralmente classificada como grave. A última busca por estudos para incluir na revisão foi realizada em setembro de 2013.

Nós comparamos cada droga com controles e avaliamos separadamente os resultados de estudos que compararam corticoide inalável versus placebo, e uma combinação de corticoide inalável com BAAP versus BAAP somente. Nós também conduzimos uma comparação indireta de budesonida e fluticasona, baseada em seus efeitos colaterais, versus placebo, para avaliar se uma droga era mais segura que a outra.

A fluticasona aumentou o risco de pneumonias consideradas graves (exigindo internação hospitalar). Ao longo de 18 meses, 18 pessoas a mais, a cada 1.000 tratadas com fluticasona, foram internadas no hospital por pneumonia.

A budesonida também aumentou o risco de desenvolver pneumonias classificadas como graves. Ao longo de 9 meses, 6 internações a mais foram identificadas a cada 1.000 pessoas tratadas com budesonida. O uso de uma dose menor de budesonida (320 mcg) foi associada com menos pneumonias graves que doses mais altas (640 mcg).

Nenhuma morte a mais foi relatada no grupo usando corticoide inalável comparado com controles, e o número de mortes relacionadas à pneumonia foram raras em ambos os grupos.

Quando comparamos fluticasona e budesonida, a diferença entre elas não foi clara o suficiente para dizer se uma é mais segura que a outra (em relação à pneumonia, internação hospitalar, eventos adversos em geral e morte). O risco para qualquer evento de pneumonia (isto é, casos menos graves que poderiam ser tratados ambulatorialmente) foi maior com fluticasona que com budesonida.

As evidências foram avaliadas como de alta ou moderada qualidade para a maioria dos desfechos. Quando a evidência para um desfecho é classificada como sendo de alta qualidade, é muito pouco provável que mais pesquisas mudem nossa confiança na estimativa de efeito. Por outro lado, uma evidência classificada como sendo de moderada qualidade reflete alguma incerteza nos achados. Os resultados dos estudos com budesonida foram geralmente menos claros porque eram baseados em uma população menor e os estudos eram mais curtos.

Conclusão
A budesonida e a fluticasona administradas sozinhas ou em combinação com BAAP podem aumentar a incidência de pneumonias graves que exijam internação. Nenhuma delas demonstrou afetar a mortalidade comparada com a não utilização de corticoides inaláveis. A comparação das duas drogas revelou que não há diferença na incidência de pneumonia grave ou risco de morte. A fluticasona foi associada com maior risco para qualquer tipo de pneumonia (isto é, casos que podem ser tratados ambulatorialmente) comparada à budesonida. Porém nossa confiança quanto a esse resultado é pequena devido às diferenças nas definições usadas pelas indústrias farmacêuticas nesses estudos. As preocupações quanto aos riscos do uso desses corticoides precisam ser pesadas contra os benefícios conhecidos dos corticoides inaláveis (ou seja, redução das exacerbações, melhora da função pulmonar e qualidade de vida).

Os pesquisadores devem permanecer em alerta sobre os riscos associados com os corticoides inaláveis, e devem ter cuidado para que o diagnóstico de pneumonia seja feito de forma adequada nos estudos.

Conclusão dos autores: 

A budesonida e a fluticasona, utilizadas isoladamente ou com BAAP são associadas com risco aumentado de eventos adversos de pneumonia grave, mas não afetam significativamente a mortalidade comparadas com controles. As questões de segurança dessas drogas enfatizadas nesta revisão devem ser pesadas contra os dados de coortes recentes e evidências de eficácia desses medicamentos sobre a exacerbação da doença e a qualidade de vida dos pacientes com DPOC. A comparação de duas drogas revelou que não há diferença estatística significativa em relação aos riscos de pneumonias graves, mortalidade e eventos adversos graves. A fluticasona se associou com maior risco de pneumonia do que a budesonida (isto é, casos menos graves, tratados ambulatorialmente), mas variações nas definições utilizadas pelos fabricantes nos estudos são um fator confundidor potencial nessa comparação.

Os estudos primários devem medir acuradamente os desfechos de pneumonia, esclarecendo tanto a definição quanto o critério diagnóstico utilizado, especificamente para novas formulações e combinações para as quais há pouca evidência disponível em relação ao risco de desenvolver pneumonia. Da mesma forma, revisões sistemáticas e coortes devem discutir a confiabilidade de se designar “pneumonia” como um evento adverso ou causa de morte e devem avaliar como isso afeta a aplicabilidade dos achados.

Leia o resumo na íntegra...
Contexto: 

Os corticoides inaláveis (CIS) são anti-inflamatórios comprovadamente benéficos para pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que apresentam piora dos sintomas e exacerbações repetidas da doença. Os corticoides são comumente usados em inaladores junto com beta2-agonistas de ação prolongada (BALA) (BAAP) para reduzir a frequência de exacerbações e a mortalidade por todas as causas, e para melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida dos pacientes. As combinações mais comuns de CIS e BAAP usadas em inaladores são fluticasona com salmeterol, budesonida com formoterol e a mais nova formulação atualmente disponível de fluticasona com vilanterol. O uso de CIS tem sido associado a risco aumentado de pneumonia, mas ainda não está claro qual é a magnitude deste risco e também não se sabe qual o risco específico dos diferentes tipos de corticoides inaláveis. Revisões recentes conduzidas para avaliar a segurança não compararam a segurança relativa de fluticasona e budesonida quando usadas sozinhas ou em combinação com BAAP.

Objetivos: 

Avaliar o risco de pneumonia associada com o uso de fluticasona e budenosida para pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica.

Estratégia de busca: 

As buscas foram realizadas nas seguintes bases de dados: Cochrane Airways Group Specialised Register of Trials (CAGR) e clinicaltrials.gov. A busca foi complementada com a verificação das listas de referências de revisões sistemáticas publicadas e nas páginas web de fabricantes. As buscas mais recentes foram conduzidas em setembro de 2013.

Critérios de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECRs) com grupos paralelos com pelo menos 12 semanas de duração. Os estudos eram incluídos se eles comparassem os corticoides inalatórios budesonida ou fluticasona versus placebo, ou qualquer desses CIS em combinação com um BAAP versus o mesmo BAAP como monoterapia para pacientes com DPOC.

Coleta dos dados e análises: 

Dois autores da revisão extraíram independentemente as informações sobre as características do estudo, os dados numéricos e o risco de viés para cada estudo incluído.

Avaliamos comparações diretas de corticoides inaláveis versus placebo separadamente das comparações de CIS/BAAP versus BAAP para todos os desfechos, e combinamos esses com subgrupos quando nenhuma heterogeneidade importante foi identificada. Após essas avaliações, conduzimos uma comparação indireta de budesonida versus monoterapia com fluticasona, mas não pudemos fazer o mesmo para a combinação de tratamentos por causa das diferenças sistemáticas entre a combinação de dados entre budesonida e fluticasona.

Quando apropriado, nós exploramos os efeitos da dose de corticoides inaláveis, da duração do tratamento com corticoides inaláveis e da gravidade da doença no início do tratamento sobre os desfechos primários. Os resultados de todos os desfechos estão apresentados nas tabelas “Summary of findings”, geradas pelo GRADEPro.

Resultados principais: 

Nós encontramos 43 estudos que preencheram os critérios de inclusão. Mais evidências foram identificadas para fluticasona (26 estudos; 21.247 participantes) do que para budesonida (17 estudos, 10150 participantes). Os estudos com budesonida eram mais inconsistentes e menos precisos, além de mais curtos. As populações dos estudos eram mais frequentemente de homens com idade média de 63 anos, que fumaram em média mais de 40 anos-maço e com uma média de volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) menor que 50%.

Em quase 40% dos estudos a perda de acompanhamento dos participantes foi alta ou desigual entre os grupos, levando a um alto risco de viés. Porém, as conclusões para o desfecho primário não mudaram quando os estudos de alto risco de viés foram excluídos na análise de sensibilidade.

O uso de fluticasona aumentou o risco de pneumonias graves não fatais que exigiram hospitalização (razão de chances, OR, 1,78; intervalo de confiança de 95% (95% CI) 1,50 a 2,12; 18 a mais por 1.000 tratados acima de 18 meses; alta qualidade). Não encontramos evidência de redução do risco de pneumonias quando a fluticasona foi usada junto com salmeterol ou vilanterol (diferenças no subgrupo: I2 = 0%, P = 0,51), ou com doses diferentes do medicamento ou duração do estudo ou gravidade da doença no início do estudo. A budesonida também aumentou o risco de pneumonias graves não fatais comparada com placebo, mas o efeito foi menos preciso e foi baseado em estudos mais curtos (OR 1,62. 95% CI 1,00 a 2,62; 6 a mais por 1.000 tratados acima de 9 meses; moderada qualidade). Algumas das variações nos resultados com a budesonida podem ser explicadas por uma diferença significativa entre duas doses comumente utilizadas: a dose de 640 mcg teve maior efeito do que a dose de 320 mcg, comparada ao placebo (I2 = 74%, P = 0,05).

A comparação indireta das monoterapias budesonida versus fluticosona revelou ausência de diferença significativa em relação a eventos adversos graves (relacionados à pneumonia ou qualquer causa) ou mortalidade. O risco de qualquer evento de pneumonia (isto é, casos menos graves tratados ambulatorialmente) foi maior com fluticasona do que com budesonida (OR 1,86. 95% CI 1,04 a 3,34); essa foi a única diferença significativa entre as duas drogas. Todavia, esses achados devem ser interpretados com cautela por causa das possíveis diferenças nas definições de pneumonia e porque nenhum estudo comparou diretamente as duas drogas.

Nenhuma diferença significativa na mortalidade geral foi observada entre quaisquer dos corticoides inaláveis e as intervenções controle (ambas evidências de alta qualidade). Não foi possível chegar a conclusões sobre mortes relacionadas à pneumonia devido à raridade desses eventos.

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Flávia Maria Ribeiro Vital)

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