Os agonistas parciais do receptor de nicotina, incluindo a citisina e a vareniclina, podem ajudar as pessoas a parar de fumar?

Introdução

Quando as pessoas param de fumar, elas podem sentir muita vontade de voltar a fumar e ter mudanças de humor desagradáveis. Os agonistas parciais do receptor da nicotina reduzem esses sintomas de abstinência e diminuem o prazer que as pessoas geralmente sentem quando fumam. A vareniclina é a droga desse tipo mais amplamente disponível em todo o mundo para ajudar as pessoas que querem parar de fumar. A citisina é uma medicação similar, mas está disponível apenas no Leste e na parte central da Europa ou por compra na internet.

Características do estudo

Buscamos por ensaios clínicos controlados randomizados que testaram vareniclina, citisina ou dianiclina. Encontramos 39 estudos que compararam vareniclina versus placebo, bupropiona ou adesivos de nicotina. Encontramos também quatro estudos com a citisina, sendo que um deles comparou esse medicamento versus terapia de reposição de nicotina. Incluímos um estudo com dianiclina, um remédio que já não está mais no mercado, e, portanto, não está mais disponível para ajudar as pessoas que querem parar de fumar. Para que fossem incluídos nesta revisão, os estudos tinham que avaliar as taxas de desistência por, no mínimo, seis meses a partir do início do tratamento. Demos preferência para as definições de abandono do tabagismo mais rigorosas, e para resultados que fossem confirmados através de exames bioquímicos de sangue e secreções corporais. Fizemos buscas por estudos que haviam sido publicados até maio de 2015, embora também tenhamos incluído vários estudos importantes publicados após esta data.

Principais conclusões

Com base nos achados de 27 estudos com 23.626 pessoas, tomar vareniclina na dose padrão versus tomar um placebo (pílula sem princípio ativo) mais do que dobra as chances de parar de fumar. Tomar vareniclina em doses menores (4 estudos, 1.266 pessoas) aumenta em cerca de duas vezes as chances de parar de fumar e reduz o número e a gravidade dos efeitos colaterais associados a esse remédio. O número de pessoas que pararam de fumar com a vareniclina foi maior que com bupropiona (5 estudos, 5.877 pessoas) ou com TSN (8 estudos, 6.264 pessoas). Baseado nas evidências disponíveis, comparados a fumantes que tentam abandonar o vício sem o remédio, para cada 11 pessoas tratadas com vareniciclina, uma a mais consegue parar de fumar.

O enjôo é o efeito colateral mais comum da vereniclina. Porém, na maioria das pessoas esse sintoma é leve ou moderado e geralmente desaparece com o passar do tempo. As pessoas que tomaram vareniclina parecem ter uma chance cerca de 25% maior de ter eventos adversos graves do que as pessoas que não tomaram esse remédio, embora muitos desses efeitos não tivessem relação com o tratamento. É importante salientar que a contagem de eventos adversos nos grupos controles talvez tenha sido mais baixa do que o real porque houve mais pessoas nesses grupos que abandonaram os estudos, do que pessoas nos grupos da vareniclina que abandonaram os estudos. Logo depois que a vareniclina tornou-se disponível para uso comercial, surgiram preocupações de uma possível ligação entre o uso desse remédio e o risco de ter sensações de depressão, agitação, ou pensamentos e comportamentos suicidas em alguns fumantes. Entretanto, os estudos mais recentes não confirmaram essa ligação entre a vareniclina e esses problemas, embora pessoas que já tiveram ou que estão com doenças psiquiátricas possam ter um risco um pouco maior de ter essas alterações. Surgiram também outras preocupações de que a vareniclina poderia aumentar levemente os problemas circulatórios em pessoas que já possuíam risco aumentando para tais doenças. As evidências atuais não são claras de que esses problemas tenham sido causados ou agravados pelo uso da vareniclina. Porém, provavelmente teremos respostas mais claras para essas perguntas após a publicação de um novo estudo este ano.

Qualidade da evidência

A maioria dos estudos que testaram a vareniclina era de boa qualidade, fornecendo evidências que consideramos confiáveis e fortes. Em alguns dos estudos que testaram a vareniclina versus a TSN, os participantes sabiam qual tratamento estavam recebendo (estudos abertos sem cegamento). Por isso, a qualidade da evidência dessa comparação foi considerada moderada. Isso significa que estamos razoavelmente confiantes que essa evidência não venha a mudar com novos estudos. Como encontramos apenas dois estudos pequenos (com poucos participantes) que testaram a citisina, a qualidade dessa evidência foi considerada baixa. Isso significa que temos pouca confiança nessa evidência.

Conclusão dos autores: 

O uso da citisina aumenta a chance de parar de fumar, embora as taxas absolutas de abandono sejam modestas em dois estudos recentes. O uso da vareniclina em dose padrão aumenta em duas a três vezes as chances de cessação do tabagismo no longo prazo, em comparação com tentativas de abandono sem uso de medicamentos. O uso da vareniclina em doses menores também foi benéfico, com menor incidência de eventos adversos. Mais participantes conseguiram parar de fumar usando vareniclina do que bupropiona ou TSN. Evidências limitadas sugerem que a vareniclina pode ter um papel importante na prevenção de recaídas. A náusea é o evento adverso mais frequente da vareniclina, porém esse sintoma é leve a moderado e tende a desaparecer com o passar do tempo. Os estudos mais recentes não confirmaram as descrições iniciais de que poderia haver uma ligação entre o uso do medicamento com ideação e comportamentos suicidas.

Estudos futuros com a citisina podem testar regimes estendidos e medidas de apoio comportamental mais intensas.

Leia o resumo na íntegra...
Contexto: 

Os agonistas parciais do receptor da nicotina podem ajudar as pessoas a pararem de fumar. Esses medicamentos agem de duas formas: como agonista (mantendo os níveis de dopamina para neutralizar os sintomas de abstinência) e como antagonista (reduzindo a sensação de satisfação associada com o ato de fumar).

Objetivos: 

Avaliar a eficácia dos agonistas parciais do receptor de nicotina, incluindo a vareniclina e a citisina, para a cessação do tabagismo.

Estratégia de busca: 

Fizemos buscas no registro especializado do Cochrane Tobacco Addiction Group usando os termos “cytisine” ou “Tabex” ou “dianicline” ou “varenicline” ou “nicotine receptor partial agonist” no título ou no resumo, ou como palavras-chave. Esse registro é construído a partir de buscas no MEDLINE, EMBASE e PsycINFO, usando termos MeSh e palavras livres para identificar ensaios clínicos controlados de intervenções para a cessação e prevenção do tabagismo. Quando necessário, entramos em contato com os autores dos ensaios clínicos. A última atualização do registro especializado foi em maio de 2015, embora tenhamos incluído alguns estudos chave publicados após esta data. Também fizemos buscas online em plataformas de registros de ensaios clínicos.

Critérios de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos randomizados controlados que compararam um medicamento versus um placebo. Também incluímos estudos que testaram um agonista versus bupropiona e adesivos de nicotina. Excluímos os estudos que não reportaram o seguimento por um período mínimo de seis meses a partir do início do tratamento.

Coleta dos dados e análises: 

Colhemos dados sobre as características dos participantes, a dose e a duração do tratamento, as medidas de desfecho, o método de randomização, o sigilo de alocação, e a completude do seguimento.

O principal desfecho foi abstinência do tabaco no período de seguimento mais longo. Usamos a definição mais rigorosa de abstinência, e optamos por usar taxas de abstinência baseadas em estudos bioquímicos, quando os estudos relatavam esses dados. Quando era adequado, combinamos os resultados em metanálises de risco relativo (RR), usando o modelo de efeito fixo de Mantel-Haenszel.

Resultados principais: 

Dois estudos testaram a cistisina (937 pessoas) e relataram maior taxa de cessação de tabagismo no grupo que tomou a medicação do que no grupo que usou placebo, no seguimento de maior duração: RR combinado 3,98, intervalo de confiança de 95% (IC 95%) de 2,01 a 7,87, evidência de baixa qualidade. Um estudo recente comparando citisina versus terapia de substituição da nicotina (TSN) em 1.310 pessoas encontrou benefício a favor da citisina após seis meses de uso (RR 1,43, IC 95% 1,13 a 1,80).

Um estudo com a dianiclina (602 pessoas) não encontrou evidências de que esse medicamento fosse efetivo (RR 1,20, IC 95% 0,82 a 1,75). Esta droga não está mais no mercado.

Encontramos 39 estudos que testaram a vareniclina, 27 dos quais puderam ser usados na nossa análise primária (vareniclina versus placebo). Cinco desses estudos também incluíram um grupo de participantes que usou bupropiona. Oito estudos compararam vareniclina versus terapia de substituição da nicotina (TSN). Nove estudos testaram diferentes doses de vareniclina, e 13 testaram o medicamento em subgrupos de pacientes com doenças específicas. Os estudos incluídos envolveram 25.290 participantes, 11.801 dos quais utilizaram vareniclina.

Na comparação entre vareniclina em dose habitual versus placebo, o RR combinado para abstinência contínua ou sustentada por seis meses ou mais foi 2,24 (IC 95% 2,06 a 2,43, 27 estudos, 12.625 pessoas, evidência de alta qualidade). O uso da vareniclina em doses menores ou variadas também foi efetivo: RR 2,08, IC 95% 1,56 a 2,78, 4 estudos, 1.266 pessoas. O RR combinado na comparação entre vareniclina versus bupropiona após seis meses de uso foi 1,39 (IC 95% 1,25 a 1,54, 5 estudos, 5.877 pessoas, evidência de alta qualidade). Na comparação da vareniclina versus TSN, o RR combinado de abstinência na 24a semana foi 1,25 (IC 95% 1,14 a 1,37, 8 estudos, 6.264 pessoas, evidência de qualidade moderada). Quatro estudos que testaram o uso da vareniclina por períodos mais longos do que o regime padrão (de 12 semanas) concluíram que a droga é bem tolerada no longo prazo. É necessário tratar 11 pessoas (IC 95% 9 a 13 pessoas) com vareniclina para se conseguir um desfecho benéfico adicional, com base na taxa média padronizada controle. A náusea foi o evento adverso mais comumente reportado com o uso da vareniclina. Porém esse sintoma foi leve a moderado e geralmente desaparecia com o passar do tempo. A análise de eventos adversos graves (EAG) durante ou depois do tratamento ativo sugere que pode haver um aumento de 25% no risco desses eventos nas pessoas que tomam vareniclina (RR 1,25%, IC 95% 1,04 a 1,49, 29 estudos, 15.370 pessoas, evidência de alta qualidade). Esses eventos incluíram infecções, câncer e ferimentos, sendo que a maioria deles não estava diretamente relacionada ao tratamento, segundo os autores dos estudos primários. Existe também evidência de mais perdas de seguimento no grupos controle do que nos grupos intervenção, levando a uma provável subestimação da taxa real de EAGs entre os controles. Preocupações iniciais sobre uma possível associação entre a vareniclina e humor depressivo, agitação, e comportamento ou ideação suicida levaram os laboratórios a acrescentarem uma advertência sobre isso na bula desse remédio em 2008. Entretanto, estudos de coorte observacionais subsequentes e metanálises não confirmaram esses temores, e os achados do ensaio clínico EAGLES não sustentaram uma ligação causal entre a vareniclina e desordens neuropsiquiátricas, incluindo ideação e comportamento suicida. Porém, a evidência não é conclusiva em pessoas que têm ou tiveram diagnóstico de desordens psiquiátricas. Existem também preocupações de que a vareniclina poderia aumentar discretamente o risco de problemas cardiovasculares em pessoas que já têm um risco aumentado para essas doenças. As evidências atuais não apoiam e nem refutam essa associação. Aguardamos os resultados do estudo CATS que podem esclarecer se essas preocupações teriam fundamentos.

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Mariana Vendramin Mateussi). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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