고찰 질문 미숙아에서 생후 7일 이후에 시작하여 염증을 억제하는 약물인 코르티코스테로이드를 투여하는 치료가, 폐 손상인 기관지폐이형성증(때로는 만성 폐 질환이라고도 함)을 예방하거나 치료하는 데 있어 어떤 이득과 위해를 가지는지 평가하고자 했다.
배경: 코르티코스테로이드는 기관지폐이형성증이 있는 신생아에서 폐 염증을 줄일 수 있으나, 해로운 영향을 일으킬 수 있다. 기관지폐이형성증은 신생아 집중치료실에서 치료받는 신생아에게 중요한 문제이며, 사망률 증가와 생존자의 장기 예후 악화와 관련된다. 폐의 지속적인 염증이 기관지폐이형성증의 가장 가능성 높은 원인이다. 코르티코스테로이드는 강력한 항염증 효과가 있어, 특히 기계환기에서 이탈하지 못하는 영아에서 기관지폐이형성증을 예방하거나 치료하기 위해 사용되어 왔다.
연구 특성 미숙아를 대상으로, 생후 7일 이후에 시작하여 전신적으로(주사 또는 경구 약물로) 코르티코스테로이드를 투여하고, 신생아기 후반의 기관지폐이형성증 발생률에 대한 자료를 제공한 모든 임상시험을 검토하였다. 총 23편의 연구(영아 1817명)를 포함하였다. 검색은 2020년 9월 25일까지의 자료를 포함한다.
주요 결과: 본 고찰에 따르면, 출생 후 7일 이후에 시작하여 전신적 코르티코스테로이드를 투여하면, 이후 소아기에서 뇌성마비(운동 능력에 영향을 미치는 질환)의 발생률을 증가시키지 않으면서 사망과 기관지폐이형성증의 위험을 감소시킨다. 그러나 장기 결과에 대해서는 충분히 연구되지 않았다. 따라서 후기 전신적 코르티코스테로이드 사용은 기계환기에서 이탈하지 못하는 영아로 제한하고, 치료의 용량과 기간을 최소화하는 것이 바람직해 보인다.
현재 진행 중인 두 편의 연구 결과를 기다리고 있다.
근거의 확실성 : 주요 결과에 대한 결론을 뒷받침하는 근거의 전반적인 확실성은 높다.
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미숙아로 태어난 영아 중 다수는 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia, BPD)을 겪으며, 이 과정에서 폐 염증이 중요한 역할을 한다. 코르티코스테로이드는 강력한 항염증 효과를 가지며, 이미 BPD가 확립된 환자 치료에 사용되어 왔다. 그러나 이러한 약물의 유익한 효과가 이상반응을 능가하는지는 분명하지 않다.
목적
진행 중이거나 이미 확립된 BPD가 있는 미숙아를 대상으로, 후기(출생 후 7일 이상 경과 후 시작) 전신적 출생 후 코르티코스테로이드 치료의 상대적 이점과 이상반응을 평가한다.
검색 전략
2020년 9월 25일에 CENTRAL(CRS Web 경유)과 MEDLINE(OVID 경유) 데이터베이스를 대상으로 업데이트 검색을 수행하였다. 또한 무작위 대조 시험(randomised controlled trials, RCTs)을 찾기 위해 임상시험 데이터베이스와 검색된 문헌의 참고문헌 목록을 검토하였다. 준무작위 시험(quasi-RCTs)은 포함하지 않았다.
선정 기준
출생 후 7일 이상 경과하여 시작한 전신적(정맥 또는 경구) 출생 후 코르티코스테로이드 치료를 위약 또는 무치료와 비교한 RCT를 포함하였다. 대상은 진행 중이거나 이미 확립된 BPD가 있는 미숙아였다. 흡입형 코르티코스테로이드 시험은 포함하지 않았다.
자료 수집 및 분석
코크란 표준 방법을 사용하였다. 사망, BPD, 뇌성마비를 포함한 임상 결과에 대한 자료를 추출·분석하였다. 근거의 확실성을 평가하기 위해 GRADE 접근법을 사용했다.
주요 결과
GRADE 접근법을 적용한 결과, 대부분의 주요 결과에서 근거의 확실성은 높았다. 다만, 모든 연구를 합친 36주 BPD와 덱사메타손 하위군의 36주 BPD는 출판 비뚤림의 근거로 한 단계 하향되어 중간 확실성으로 평가되었다. 또한 모든 연구를 합친 36주 사망 또는 BPD의 복합 결과와 덱사메타손 하위군의 동일 복합 결과는 상당한 이질성의 근거로 한 단계 하향되어 중간 확실성으로 평가되었다.
총 23편의 RCT(영아 1817명)를 포함하였다. 이 중 21편의 RCT(영아 1382명)는 덱사메타손을 사용하였고(1편은 하이드로코르티손도 포함), 2편의 RCT(영아 435명)는 하이드로코르티손만을 사용하였다. 포함 연구의 전반적인 비뚤림 위험은 낮았으며, 모두 RCT였고 대부분 엄격한 방법을 사용하였다.
후기 전신적 코르티코스테로이드는 전체적으로 최종 보고 연령까지의 사망률을 감소시켰다(위험비(risk ratio, RR) 0.81, 95% 신뢰구간(confidence interval, CI) 0.66~0.99; 21편, 1428명; 근거의 확실도: 높음). 약물별 하위군 분석에서는 덱사메타손(RR 0.85, 95% CI 0.66~1.11; 19편, 993명; 높은 확실성의 근거)과 하이드로코르티손(RR 0.74, 95% CI 0.54~1.02; 2편, 435명; 근거의 확실도: 높음) 모두에서 단독으로 사망률을 명확히 감소시킨다는 근거는 없었다. 덱사메타손과 하이드로코르티손 하위군 간 통계적 이질성의 근거는 거의 없었다(하위군 상호작용 P = 0.51).
후기 전신적 코르티코스테로이드는 전체적으로 교정 임신 주수(postmenstrual age, PMA) 36주에서의 BPD를 아마도 감소시켰다(RR 0.89, 95% CI 0.80~0.99; 14편, 988명; 근거의 확실도: 중등도). 덱사메타손은 PMA 36주에서의 BPD를 아마도 감소시켰으나(RR 0.76, 95% CI 0.66~0.87; 12편, 553명; 중간 확실성의 근거), 하이드로코르티손은 그러하지 않았다(RR 1.10, 95% CI 0.92~1.31; 2편, 435명; 근거의 확실도: 높음)(하위군 상호작용 P < 0.001).
후기 전신적 코르티코스테로이드는 전체적으로 PMA 36주에서의 사망 또는 BPD의 복합 결과를 아마도 감소시켰다(RR 0.85, 95% CI 0.79~0.92; 14편, 988명; 근거의 확실도: 중등도). 덱사메타손은 해당 복합 결과를 아마도 감소시켰으나(RR 0.75, 95% CI 0.67~0.84; 12편, 553명; 중간 확실성의 근거), 하이드로코르티손은 그러하지 않았다(RR 0.98, 95% CI 0.88~1.09; 2편, 435명; 근거의 확실도: 높음)(하위군 상호작용 P < 0.001).
후기 전신적 코르티코스테로이드는 전체적으로 뇌성마비에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다(RR 1.17, 95% CI 0.84~1.61; 17편, 1290명; 근거의 확실도: 높음). 덱사메타손과 하이드로코르티손 하위군 간 통계적 이질성의 근거는 거의 없었다(하위군 상호작용 P = 0.63).
후기 전신적 코르티코스테로이드는 전체적으로 사망 또는 뇌성마비의 복합 결과에도 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다(RR 0.90, 95% CI 0.76~1.06; 17편, 1290명; 근거의 확실도: 높음). 하위군 간 이질성의 근거는 거의 없었다(하위군 상호작용 P = 0.42).
등록 시점에 삽관되지 않은 참여자는 소수에 불과하여, 비침습적 호흡 보조(예: 비강 지속적 양압환기 또는 고유량 비강 캐뉼라 산소/공기 혼합)를 받고 있으나 향후 BPD 위험이 높은 영아를 포함해, 비삽관 영아에서 후기 코르티코스테로이드의 BPD 예방 효과에 대해서는 의미 있는 결론을 도출할 수 없었다.
진행 중인 두 편의 연구 결과가 향후 보고될 예정이다.
연구진 결론
후기 전신적 출생 후 코르티코스테로이드 치료(출생 후 7일 이상 경과 후 시작)는 사망, BPD, 그리고 사망 또는 BPD의 복합 결과의 위험을 감소시키며, 뇌성마비 증가의 근거는 없다. 그러나 장기 결과를 평가한 연구의 방법론적 질에는 한계가 있으며, 중요한 장기 신경발달 이상 증가를 검출하도록 검정력이 설정된 연구는 없었다. 본 고찰은 기계환기에서 이탈이 어려운 영아에서 후기 전신적 코르티코스테로이드 사용을 지지한다. 삽관되지 않은 영아에서의 역할은 불분명하며 추가 연구가 필요하다. 인지 기능, 집행 기능, 학업 성취, 행동, 정신 건강, 운동 기능, 폐 기능 등 고차원적 신경학적 기능에 대한 영향을 포함하여, 유아기에는 평가하기 어려운 중요한 결과를 평가하기 위해서는 아동 후기까지의 장기 추적이 필수적이다. 향후 후기 전신적 코르티코스테로이드의 RCT는 신경발달 장애 없는 장기 생존을 1차 결과로 포함해야 한다.
