만성 천식을 위한 포르모테롤과 흡입형 스테로이드를 통한 정기적 치료 : 심각한 부작용

연구 질문

천식이 있는 성인 또는 어린이를 위한 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)에 포르모테롤을 더해도 안전할까?

배경

천식은 폐의 질환이다. 쌕쌕거림, 호흡곤란 및 흉부 압박 등의 증상을 보인다. 천식의 두 가지 주요 특징은 근원적인 염증과 기관지수축 (폐의 작은 관들 주변의 근육이 조임)이다. 그 염증들은 정기적인 일일 흡입형 스테로이드를 통해 치료할 수 있다. 기관지수축은 베타2작용제로 근육을 이완 시킬 수 있다. 이렇게 하면 호흡기도가 열려 숨 쉬기가 쉬워진다. 베타2작용제는 두가지 방법으로 사용할 수 있다: 가슴이 답답한 증상을 완화(‘단기작용베타2작용제’)하고 증상 발현을 예방(‘장기작용베타2작용제’ 또는 LABAs)한다.

천식을 일일 저선량 ICS로 관리되지 않을 경우, 많은 천식 지침들은 포르모테롤 같은 일일 LABA를 추가적으로 권장한다. LABA가 폐 기능, 증상, 삶의 질 및 악화를 개선한다고 확신한다. 하지만 이런 약물이 천식 환자들에게 얼마나 안전한지에 대한 오랜 논란이 있다. 따라서 본 문헌고찰은 이런 약물의 드물고 심각한 해로움들에 초첨을 맞춰 탐구하고자 한다. 이는 생명을 위협, 입원을 요구, 기존 입원의 연기, 지속적이거나 뚜렷한 장애/불능상태 또는 선천적 결함을 초래하는 것을 의미한다.

주요 결과

성인 35,571명을 대상으로 한 29건의 연구와 17세 이하의 어린이 4035명을 대상으로 한 10건의 연구 데이터를 분석했다. 연구 참가자들은 다양한 중증도의 천식을 겪고 있었으며 그 중 대부분은 정기적인 (다양한 용량의) ICS 치료를 받은 환자들이다. 참여한 어린이의 수가 너무 적어 어린이에게 미치는 영향을 확신하기에는 어려움이 있다.

성인 35,571명 중 30명이 사망한 것으로 보고됐다. 이 중 포르모테롤과 ICS를 복용한 환자는 17명, ICS만 복용한 환자는 13명이었다. 포르모테롤과 ICS를 복용하고 사망한 성인 환자 중 3명은 천식으로 인한 것이었지만 ICS만으로는 천식으로 인해 사망한 사람은 없었다. 17세 이하 어린이의 사망은 보고된게 없다.

그 어떠한 원인으로 인해 심각한 해를 겪는 성인의 수는 포르모테롤를 복용한 사람이나 복용하지 않은 사람이나 비슷했다. 천식이 있는 성인들 가운데 심각한 해를 겪을 위험은 ICS를 단독으로 복용할 때와 포르모테롤과 같이 복용할 때나 차이가 없는 것으로 나타났지만 아예 ICS를 단독으로 복용에 할 때에 비해 위험이 감소하거나 증가하는지에 대한 여부를 자신있게 배제 시킬 순 없었다.

근거의 질

포르모테롤을 ICS에 추가했을 때, 성인에게 미치는 효과에 대해선 어느 정도 확신이 있지만, 어린이에게 끼치는 효과에 대해서는 아직 확신 할 수 없었다. 연구에서 보고된 사망자 수가 적은 관계로, ICS에 포르모테롤을 추가하는 것이 사망률을 높이는지에 평가하기엔 정보가 부족했다.

대부분의 임상시험은 약품 제조업체의 후원을 받았다.

결과에 대한 추가적인 우려는 심각한 부작용의 원인이 독립적으로 평가되지 않았던 점 (임상시험자들이 천식과 관련이 있다고 판단)과 부작용을 경험한 사람이 어느 중재군인지 추측할 수 있었다는 것이었다. 실험에 참여한 사람들은 가짜 약물과 실제 치료를 받았는지 알지 못했지만 포르모테롤은 증상에 상당한 영향을 끼치므로, 참여자들이 자신이 포르모테롤을 복용하는지 추측할 수 있었다는 것을 의미한다. 위 추측이 실제로 일어났는지에 대한 여부는 알 수 없었기에 원인 평가가 필요하지 않은 모든 원인 사건을 주로 살펴 봤다.

결론

ICS에 포르모테롤을 추가한 것이 ICS를 단독으로 복용하는 사람들에 비해 사망률이 증가하지 않는다고 자신할 수 없다. 그러나 심각한 피해 사례가 증가했다는 결정적인 증거 또한 발견되지 않았다. ICS와 함께 포르모테롤로 치료 받은 12,777명의 성인들 중 천식 관련 사망 수는 3건이었다. ICS와 포르모테롤을 함께 복용한 성인들에게서 생명엔 지장 없어도 심각한 수준의 피해의 위험을 평가하는 확실한 증거는 발견되지 않았다.

2019년 2월까지의 근거이다.

연구진 결론: 

ICS를 복용하는 성인들의 사망률 (모든 원인 또는 천식 관련)은 포르모테롤 유무의 차이가 없었다 (중간-낮은 확실성). 어린이 및 청소년의 사망은 보고된게 없다. 두 치료법 모두 사망 위험은 매우 낮지만 포르모테롤을 ICS와 추가적으로 복용하는게 사망률에 차이가 있는지 확신하기 어렵다 (낮은 확실성).

어떤 원인으로든 발생하는 SAE의 차이도 발견되지 않았습니다 (높은 확실성). 이전 문헌고찰은 포르모테롤과 ICS를 함께 복용할 때 천식 관련 SAE 수가 낮은 것으로 나타났지만 새로운 연구들의 포함으로 더 이상 두 치료간의 차이가 없는 것으로 보여진다 (중간 확실성).

SAE를 보고한 어린이 및 청소년의 수도 적어 이 연령대에서도 포르모테롤 유무의 영향은 불확실하다.

FDA에서 위임한 대규모 연구들의 결과도 포함했다. 포르모테롤과 ICS의 정기적인 사용을 결정하고 환자에게 정보를 제공할 때는 그의 증명된 효능과 더불어 아직 불확실한 잠재적인 유해들 또한 균형있게 이해하고 고려할 필요가 있다.

전체 초록 읽기
배경: 

역학적 근거에 따르면 베타2작용제가 천식 사망률의 증가와 관련성이 있음이 시사되고 있다. 흡입형 코르티코스테로이드 (ICS)와 규칙적으로 (매일) 복용하는 장기작용베타2작용제(LABA)를 함께 복용할 때 안전한지에 대한 많은 논쟁이 있다. 업데이트 된 본 코크란 문헌고찰은 미국 식품의약국 (FDA)에서 위임한 23,422명의 청소년 및 성인을 대상으로 한 두 건의 대규모 임상시험이 포함되어 있다.

목적: 

ICS와 포르모테롤을 같이 복용할 때와 ICS를 단독으로 복용할 때에 사망률과 심각한 부작용 사례들(SAEs)의 차이가 있는지 평가하기 위해 만성 천식 환자들을 무작위로 배정하는 임상시험.

검색 전략: 

Cochrane Airways Group Specialized Register of trials를 사용하여 무작위 임상시험을 식별했다. 포르모테롤 관련 미발표 임상시험 데이터에 대한 임상시험 등록 레지스트리 및 FDA 제출 서류들을 확인했다. 2019년 2월까지 검색했다.

선정 기준: 

최소 12주 동안 포르모테롤과 ICS (별도 혹은 복합)를 복용 대 동일한 용량의 ICS를 복용한 모든 중증도의 천식이 있는 성인, 어린이, 또는 둘 다 다루는 무작위 대조 시험을 포함했다.

자료 수집 및 분석: 

코크란에서 요구되는 표준적인 방법론적 절차를 사용했다. 연구 스폰서들로부터 사망률 및 SAE에 대한 미발표 데이터를 얻었다. GRADE 접근방식을 사용해 근거의 확실성을 평가했다. 모든 원인의 사망률 및 모든 원인의 SAE가 주요 결과였다.

주요 결과: 

선택기준에 부합한 42건의 연구를 찾았고 그 중 39건의 연구를 포함 및 분석했다: 29건의 연구에서 35,571명의 성인을 다뤘고 10건의 연구에서 4035명의 어린이와 청소년을 다뤘다. 포함된 ICS는 베클로메타손 (일일투여량 200~800 µg), 부데소니드 (200~1600 µg), 플루티카손 (200~250 µg) 및 모메타손 (200~800 µg)이다. 포르모테롤의 일일투여량은 12~48 µg였다. 대부분의 연구에서 고정 조합 ICS를 사용했다. 선택 비뚤림, 실행 비뚤림 및 탈락 비뚤림을 낮음으로 판단했지만 대부분의 연구들이 SAE들의 원인에 대한 독립적인 평가를 보고하지 않았다.

사망

포르모테롤과 ICS를 같이 복용하는 성인 18,645명 중 17명과 ICS를 단독 복용하는 성인 17,106명 중 13명이 어떠한 원인으로든 사망했다. 통합된 Peto 승산비(OR)는 1.25 (95% 신뢰구간 (CI) 0.61~2.56, 중간 확실성)였으며, 이는 1000명의 성인마다 26주 동안 ICS 단독 복용한 성인과 포르모테롤과 ICS를 함께 복용한 성인 둘 다 1명의 사망을 의미한다 (95% CI 0~2명 사망). 어린이 및 청소년 (참여자 4035명)을 대상으로 한 임상시험에서는 사망자가 없었다 (낮은 확실성).

천식 관련 사망의 경우, 어린이 및 청소년은 사망자가 없었지만 포르모테롤과 ICS를 함께 복용한 성인 12,777명 중 3명이 천식으로 사망했다 (두 경우 모두 낮은 확실성).

심각한 부작용 사례

어떤 원인으로든 SAE가 있던 성인 참여자 중 총 401명은 포르모테롤과 ICS를 함께 복용했고 369명은 ICS를 단독 복용했다. 통합된 Peto OR은 1.00 (95% CI 0.87~1.16, 연구 29건, 성인 35,571명, 높은 확실성)이다. 1000명의 성인마다 26주 동안 ICS 단독 복용한 성인과 포르모테롤과 ICS를 함께 복용한 성인 둘다 22명의 SAE가 있었다 (95% CI 19~25)

포르모테롤과 ICS를 함께 복용한 어린이 및 청소년 총 2491명 중 30명이 어떤 원인으로든 SAE가 있었던 것에 비해 ICS를 단독 복용한 어린이 및 청소년은 총 1544명 중 13명이었다. 통합된 Peto OR은 1.33 (95% CI 0.71~2.49, 연구 10건, 어린이 및 청소년 4035명, 중간 확실성)이다. 1000명의 어린이 및 청소년마다 12.5주 동안 ICS 단독 복용한 어린이 및 청소년은 8명, 포르모테롤과 ICS를 함께 복용한 어린이 및 청소년은 11명이 천식 관련 SAE가 있었다 (95% CI 6~21).

천식 관련 심각한 부작용 사례

포르모테롤과 ICS를 함께 복용하는 성인 90명이 천식 관련 SAE가 있었던 것에 비해 ICS를 단독 복용하던 성인 중 SAE는 102명이었다. 통합된 Peto OR은 0.86 (95% CI 0.64~1.14, 28건의 연구, 성인 35,158명, 중간 확실성)이다. 1000명의 성인마다 26주 동안 ICS 단독 복용한 성인은 6명, 포르모테롤과 ICS를 함께 복용한 성인은 5명이 천식 관련 SAE가 있었다 (95% CI 4~7).

어린이와 청소년의 경우 ICS를 단독 복용할 때는 5명, 포르모테롤과 ICS를 함께 복용할 때는 9명이 천식 관련 SAE가 있었다. 통합된 Peto OR은 1.18 (95% CI 0.40~3.51, 연구 10건, 어린이 및 청소년 4035명, 매우 낮은 불확실성)이다. 1000명의 어린이 및 청소년마다 12.5주 동안 ICS를 단독 복용한 어린이 및 청소년은 3명, 포르모테롤과 ICS를 함께 복용한 어린이 및 청소년은 4명이 천식 관련 SAE가 있었다 (95% CI 1~11).

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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