Principaux messages
- Chez les personnes atteintes d'hémophilie A ou B avec ou sans inhibiteurs, les thérapies à base de facteurs non coagulants pour prévenir les saignements ont réduit les taux annuels de saignement pour tous les saignements, les saignements articulaires et les saignements spontanés, par rapport à l'absence de prévention des saignements. On a constaté une augmentation significative du pourcentage de personnes n'ayant subi aucune hémorragie. Une amélioration du bien-être a également été signalée avec les thérapies à base de facteurs non coagulants. Aucune des études incluses n'a évalué nos critères de jugement secondaires, à savoir la santé des articulations, la fonction articulaire clinique et les critères de jugement économiques.
- Dans l'ensemble, les événements indésirables ont augmenté, bien que les événements graves aient été comparables entre la prophylaxie par facteur de coagulation et l'absence de prophylaxie.
- D'autres études sont nécessaires pour déterminer les effets à long terme de chacune des thérapies à base de facteurs non coagulants.
Quels sont les traitements par facteurs non coagulants utilisés pour prévenir les saignements chez les personnes atteintes d'hémophilie A ou B ?
Les saignements incontrôlés et spontanés constituent un problème majeur dans l'hémophilie A et B. Les saignements sont généralement prévenus et traités avec des concentrés de facteur de coagulation. Les thérapies de facteurs non coagulants emicizumab, fitusiran, concizumab et marstacimab sont de nouvelles options dans le traitement de l'hémophilie.
Que voulions-nous découvrir ?
Nous voulions savoir si l'utilisation de thérapies à base de facteurs non coagulants pour prévenir les saignements était plus efficace que les facteurs de coagulation standard, les agents de contournement ou l'absence de prévention des saignements pour améliorer les saignements et le bien-être.
Nous voulions également savoir si ces thérapies étaient associées à des événements indésirables.
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recherché des études qui utilisaient des thérapies à base de facteurs non coagulants pour prévenir les saignements par rapport à des facteurs coagulants, des agents de contournement ou aucune prévention des saignements chez les personnes atteintes d'hémophilie A ou B.
Nous avons comparé et résumé les résultats des études et évalué notre confiance dans les données probantes sur la base de facteurs tels que les méthodes et la taille des études.
Qu’avons-nous trouvé ?
Nous avons trouvé six études portant sur un total de 397 hommes hémophiles, âgés de 12 à 75 ans, dont la plupart (> 90 %) avaient une maladie grave. L'étude la plus importante a porté sur 120 personnes et la plus petite sur 26 personnes.
Les études ont été menées dans 38 pays à travers le monde. Trois études ont duré six mois, deux études ont duré neuf mois et une étude a duré huit mois.
Quatre essais ont été menés sur des personnes avec des inhibiteurs et deux sur des personnes sans inhibiteurs. Les inhibiteurs sont des anticorps qui neutralisent les thérapies à base de facteurs de coagulation, les rendant inefficaces. Deux études ont porté chacune sur les thérapies à base de facteurs non coagulants : emicizumab, fitusiran et concizumab. Toutes les études étaient parrainées par l'industrie et comparaient les thérapies à base de facteurs non coagulants à l'absence de prévention des saignements. Dans l'une des études, deux schémas posologiques du même traitement ont été comparés à l'absence de prévention des saignements.
Résultats principaux
Par rapport à l'absence de prévention des saignements, les thérapies à base de facteurs non coagulants ont probablement réduit les taux annuels de saignement pour tous les saignements (qu'ils soient traités ou non), les saignements traités et les saignements spontanés (6 études sur 397 personnes), mais pas les saignements articulaires ciblés (3 études sur 192 personnes), qui sont des articulations douloureuses où des saignements articulaires répétés ont eu lieu. Les thérapies à base de facteurs non coagulants ont augmenté le pourcentage de personnes ne présentant aucun saignement (5 études sur 371 personnes), auraient amélioré le bien-être (6 études sur 358 personnes) et ont augmenté les événements indésirables globaux, mais probablement pas les événements indésirables graves (6 études sur 397 personnes).
Quelles sont les limites des données probantes ?
Le niveau de confiance des données probantes est modéré ; il a été abaissé car dans toutes les études, les participants savaient quel traitement ils recevaient (études ouvertes), ce qui aurait pu influencer les résultats.
Le niveau de confiance a également été réduit pour les critères de jugement de bien-être en raison de l'absence de certaines données.
Aucune des études incluses n'a évalué nos critères de jugement secondaires, à savoir la santé des articulations, la fonction articulaire clinique et les critères de jugement économiques.
D'autres études sont nécessaires sur l'effet de ces thérapies dans la prévention des saignements des articulations et des articulations cibles, et pour établir les effets à long terme de chacune des thérapies à base de facteurs non coagulants.
Ces données probantes sont-elles à jour ?
Les données probantes ont été actualisées en août 2023.
Lire le résumé complet
Le traitement de l'hémophilie congénitale A et B consiste en une thérapie de remplacement prophylactique ou à la demande avec des concentrés de facteur de coagulation. Les effets des nouvelles thérapies à base de facteurs non coagulants telles que l'emicizumab, le concizumab, le marstacimab et le fitusiran par rapport aux standards de soins existants n'ont pas encore fait l'objet d'une revue systématique.
Objectifs
Évaluer les effets (cliniques, économiques, rapportés par les patients et effets indésirables) des thérapies à base de facteurs non coagulants pour prévenir les hémorragies et les complications liées aux hémorragies chez les personnes atteintes d'hémophilie congénitale A ou B, par rapport à la prophylaxie avec des thérapies à base de facteurs coagulants, des agents de contournement, un placebo ou l'absence de prophylaxie.
Stratégie de recherche documentaire
Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais sur les coagulopathies du Groupe Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders (Mucoviscidose et Maladies Génétiques), dans des bases de données électroniques, dans des comptes rendus de conférences et dans les listes de références des articles et revues pertinents. La dernière recherche date du 16 août 2023.
Critères de sélection
Les essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant des personnes atteintes d'hémophilie congénitale A ou B avec ou sans inhibiteurs, traitées par des facteurs non coagulants pour prévenir les saignements.
Recueil et analyse des données
Deux auteurs de la revue ont indépendamment vérifié l'éligibilité des études, évalué le risque de biais et extrait les données relatives aux critères de jugement principaux (taux de saignement, qualité de vie liée à la santé (QVLS), événements indésirables) et aux critères de jugement secondaires (santé des articulations, scores de douleur et critères de jugement économiques). Nous avons évalué la différence de moyennes (DM), le rapport de risque (RR), l'intervalle de confiance (IC) à 95 % des estimations d'effet, et évalué le niveau de confiance des données probantes à l'aide de l’approche GRADE.
Résultats principaux
Six ECR (incluant 397 hommes âgés de 12 à 75 ans) ont été retenus.
Prophylaxie par rapport à un traitement à la demande chez les personnes avec des inhibiteurs
Quatre essais (189 participants) ont comparé l'emicizumab, le fitusiran et le concizumab à un traitement à la demande chez des personnes avec des inhibiteurs.
La prophylaxie par emicizumab a probablement réduit les taux de saignement annualisés (TSA) pour tous les saignements (DM -22,80, IC à 95 % -37,39 à -8,21), les saignements traités (DM -20,40, IC à 95 % -35,19 à -5,61) et les saignements spontanés annualisés (DM -15,50, IC à 95 % -24,06 à -6,94), mais n'a pas réduit significativement les taux de saignement annualisés de l'articulation et de l'articulation cible (1 essai ; 53 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré).
Le fitusiran a aussi probablement réduit le TSA pour tous les saignements (DM -28,80, IC à 95 % -40,07 à -17,53), les saignements traités (DM -16,80, IC à 95 % -25,80 à -7,80), les saignements articulaires (DM -12,50, IC à 95 % -19,91 à -5,09) et les saignements spontanés (DM -14,80, IC à 95 % -24,90 à -4,71 ; 1 essai ; 57 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Il n’y avait pas de données probantes disponibles sur l'effet de la prophylaxie des saignements par le fitusiran par rapport au traitement à la demande sur le taux de saignement annualisé de l'articulation cible.
Le concizumab pourrait réduire le TSA pour tous les saignements (DM -12,31, IC à 95 % -19,17 à -5,45), les saignements traités (DM -10,10, IC à 95 % -17,74 à -2,46), les saignements articulaires (DM -9,55, IC à 95 % -13,55 à -5,55) et les saignements spontanés (DM -11,96, IC à 95 % -19,89 à -4,03 ; 2 essais ; 78 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible), mais pas les saignements de l'articulation cible (DM -1,00, IC à 95 % -3,26 à 1,26).
La prophylaxie par l'émicizumab a entraîné une multiplication par 11,31, celle par le fitusiran par 12,5 et celle par le concizumab par 6,05 de la proportion de participants n'ayant présenté aucun saignement.
La QVLS mesurée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie des adultes atteints d'hémophilie (Haem-A-QoL) - scores de santé physique et totale - aurait été améliorée par emicizumab, fitusiran et concizumab en prophylaxie (données probantes d’un niveau de confiance faible).
Les événements indésirables non graves étaient plus nombreux avec les thérapies à base de facteurs de coagulation par rapport aux thérapies à la demande, les réactions au site d'injection étant les événements indésirables les plus fréquemment rapportés. Des anticorps anti-médicaments transitoires ont été rapportés pour le fitusiran et le concizumab.
Prophylaxie par rapport à un traitement à la demande chez les personnes sans inhibiteurs
Deux essais (208 participants) ont comparé l'emicizumab et le fitusiran à un traitement à la demande chez des personnes sans inhibiteurs. Un essai a évalué deux doses d'emicizumab (1,5 mg/kg par semaine et 3,0 mg/kg toutes les deux semaines).
Le fitusiran 80 mg par mois, l'emicizumab 1,5 mg/kg/semaine et l'emicizumab 3,0 mg/kg toutes les deux semaines ont probablement entraîné une forte réduction du TSA pour tous les saignements, tous les saignements traités et les saignements au niveau des articulations. Le taux de saignement annualisé de l'articulation cible n'a pas été réduit avec l'un ou l'autre des schémas posologiques d'emicizumab. L'effet de la prophylaxie au fitusiran sur les saignements de l'articulation cible n'a pas été évalué. Les saignements spontanés ont probablement été réduits avec le fitusiran (DM -20,21, IC à 95 % -32,12 à -8,30) et l’emicizumab 3,0 mg/kg toutes les deux semaines (DM -15,30, IC à 95 % -30,46 à -0,14), mais pas avec l’emicizumab 1,5 mg/kg/semaine (DM -14,60, IC à 95 % -29,78 à 0,58).
Le pourcentage de participants n'ayant eu aucun saignement était plus élevé après l'administration d'emicizumab à raison de 1,5 mg/kg/semaine (50 % par rapport à 0 %), d'emicizumab à raison de 3,0 mg/kg toutes les deux semaines (40 % par rapport à 0 %) et d'une prophylaxie par fitusiran (40 % par rapport à 5 %) que lors d'un traitement à la demande.
L’emicizumab 1,5 mg/kg/semaine n'aurait pas amélioré les scores de santé physique et total des échelles Haem-A-QoL, l'EVA EQ-5D-5L, ni les scores de l'indice d'utilité (données probantes d’un niveau de confiance faible) par rapport à un traitement à la demande à 25 semaines. L’emicizumab 3,0 mg/kg bi-hebdomadaire pourrait améliorer la QVLS mesurée par le score de santé physique Haem-A-QoL (DM -15,97, IC à 95 % -29,14 à -2,80) et l'EVA EQ-5D-5L (DM 9,15, IC à 95 % 2,05 à 16,25 ; 1 essai ; 43 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Le fitusiran pourrait entraîner une amélioration de la QVLS, comme le montre la réduction du score total Haem-A-QoL (DM -7,06, IC à 95 % -11,50 à -2,62) et du score de santé physique (DM -19,75, IC à 95 % -25,76 à -11,94 ; 1 essai ; 103 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible).
Le risque d'événements indésirables graves chez les participants sans inhibiteurs n'a probablement pas non plus différé après une prophylaxie par emicizumab ou fitusiran par rapport à un traitement à la demande (données probantes d’un niveau de confiance modéré). Des anticorps anti-médicaments transitoires ont été rapportés chez 4 % (3/80) des participants au fitusiran, sans effet observé sur la diminution de l'antithrombine.
Une comparaison des différents schémas posologiques d'emicizumab n'a pas mis en évidence de différences en termes de saignements, de tolérance ou de critères de jugement rapportés par les patients.
Aucun cas de cancer ou de mortalité lié au traitement n'a été signalé dans aucun groupe d'étude. Aucune des études incluses n'a évalué nos critères de jugement secondaires, à savoir la santé des articulations, la fonction articulaire clinique et les critères de jugement économiques.
Aucune des études incluses n'a évalué le marstacimab.
Conclusions des auteurs
Les données probantes issues d'essais contrôlés randomisés montrent que la prophylaxie utilisant des thérapies à base de facteurs non coagulants, comparée à un traitement à la demande, pourrait réduire les événements hémorragiques, augmenter le pourcentage de personnes n'ayant jamais saigné, accroître l'incidence des événements indésirables non graves et améliorer la qualité de vie des patients. Des évaluations comparatives avec d'autres schémas prophylactiques, l’évaluation des critères de jugement à long terme sur les articulations et l’évaluation des critères de jugement économiques permettront d'améliorer la prise de décision fondée sur des données probantes pour l'utilisation de ces thérapies dans la prévention des hémorragies.
Traduction et Post-édition réalisées par Cochrane France avec le soutien de bénévoles de Cochrane France et grâce au financement du Ministère de la Santé. Une erreur de traduction ou dans le texte original ? Merci d’adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr
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