Thérapie génique chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire

Quels sont les bénéfices et les risques de la thérapie génique (remplacement de gènes anormaux ou défectueux par des gènes normaux) pour traiter les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire résécable (opérable) ou non résécable (ne pouvant être enlevé chirurgicalement) ?

Principaux messages

- Nous avons trouvé six petits essais. Dans l'ensemble, des problèmes ont été constatés au niveau de la conception des essais, du faible nombre d'essais et de participants, et de la variabilité des résultats. Les essais ont porté sur 364 personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire non résécable (cancer primitif du foie). Nous n'avons trouvé aucun essai portant sur des personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire résécable.

- Nous ne savons pas si l'un des traitements géniques testés, seul ou en association avec un autre traitement, pourrait réduire, augmenter ou avoir peu ou pas d'effet sur les critères de jugement de notre revue, car les données probantes étaient très incertaines dans cinq essais et incertaines dans un essai.

- Pour pouvoir mesurer les bénéfices et les risques de la thérapie génique et parvenir à des conclusions fiables, nous avons besoin d'essais bien conçus et bien rapportés, axés sur les critères de jugement importants chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire non résécable et pour les décideurs, tels que le décès, la qualité de vie et les coûts.

Qu'est-ce que la thérapie génique ?

La thérapie génique est une technique qui remplace des gènes anormaux ou défectueux par des gènes normaux.

Qu'est-ce que le carcinome hépatocellulaire ?

Le carcinome hépatocellulaire est un type courant de cancer primaire du foie chez les adultes (c'est-à-dire un cancer qui commence dans le foie). Elle survient le plus souvent chez les personnes souffrant d'une infection chronique (de longue durée) par les virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.

Comment le carcinome hépatocellulaire est-il traité ?

Il existe de nombreuses options de traitement, notamment la chimiothérapie, la chirurgie ou la transplantation du foie pour les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire.

Que voulions-nous découvrir ?

Nous voulions savoir si la thérapie génique était meilleure que tout autre traitement chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire non résécable.

Nous voulions également savoir si la thérapie génique pouvait provoquer des effets indésirables, y compris la mort, ou améliorer la fonction hépatique (la capacité du foie à filtrer le sang et à décomposer les substances toxiques). La fonction hépatique est mesurée à l'aide d'analyses de sang afin de diagnostiquer et de surveiller les maladies ou les lésions du foie.

Comment avons-nous procédé ?

Nous avons identifié des essais randomisés sur la base de critères prédéfinis dans notre protocole. Dans un essai randomisé, les participants à l'étude sont répartis par hasard dans deux groupes ou plus afin de déterminer quel est le meilleur traitement. Nous avons résumé les résultats et évalué le niveau de confiance dans les données probantes, sur la base de facteurs tels que la qualité des essais et les méthodes.

Qu’avons-nous trouvé ?

Nous avons trouvé six essais avec 364 participants. Tous présentaient un carcinome hépatocellulaire non résécable à un stade avancé. Aucun essai n'a évalué les effets de la thérapie génique chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire résécable. Les six essais ont tous présenté des problèmes de conception et de conduite. Les traitements étaient le pexastimogène devacirepvec (Pexa-Vec), une et deux doses d'adénovirus-thymidine kinase avec ganciclovir (ADV-TK/GCV), adénovirus recombinant porteur du gène p53 (gène suppresseur de tumeur classique) (rAd-p53) avec hydroxycamptothécine (médicament anticancéreux), adénovirus recombinant humain porteur du gène p53/5-fluorouracile (rAd-p53/5-Fu) et adénovirus dépourvu d'E1B (dl1520). L'essai le plus important comprenait 129 participants et le plus petit 10 participants. Quatre essais ont été menés en Chine, un en Égypte et un dans plusieurs pays. Les essais ont duré de six mois à cinq ans. Ces essais ont été financés par des industries, des établissements de santé locaux, des fondations, des chercheurs ou des universités où travaillaient les chercheurs. Les essais ont comparé la thérapie génique aux soins usuels, à la transplantation de foie, à la chimioembolisation transartérielle (qui consiste à injecter des médicaments anticancéreux directement dans les vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur) ou à l'injection percutanée d'éthanol (un type d'alcool) directement dans la tumeur à travers la peau.

Il n'y avait qu'une seule étude pour chaque comparaison, ce qui signifie que nous n'avons pas pu réaliser de méta-analyses (c'est-à-dire combiner les données de toutes les études afin d'obtenir un résultat permettant de tirer une conclusion). Il manquait également des données sur les critères de jugement cliniques pertinents.

La comparaison entre Pexa-Vec et les soins usuels pourrait ne pas montrer de différence en termes de décès, toutes causes confondues, après 20 mois. L'ADV-TK/GCV par rapport à la transplantation hépatique pourrait réduire le nombre de décès, quelle qu'en soit la cause, après deux ans. Cependant, la transplantation hépatique seule par rapport au ADV-TK/GCV plus transplantation hépatique semble avoir moins d'effets indésirables non graves (réactions mineures pendant le traitement telles que fièvre, vomissements) que le traitement génique. Une double dose d'ADV-TK/GCV par rapport à la transplantation hépatique pourrait réduire le nombre de décès, toutes causes confondues, après cinq ans. Le rAd-p53/5-Fu et le rAd-p53 pourraient n'avoir aucun effet sur la progression de la maladie (aggravation du cancer) par rapport à la chimio-embolisation transartérielle et à l'hydroxycamptothécine. L'adénovirus délété en E1B par rapport à l'injection percutanée d'éthanol pourrait n'avoir aucun effet sur la progression de la maladie, les effets indésirables et l'amélioration des tests de la fonction hépatique.

Quelles sont les limites des données probantes ?

Les participants semblaient être au courant des traitements reçus. Les essais présentaient des problèmes méthodologiques et leurs résultats étaient susceptibles d'exagérer ou de sous-estimer les bénéfices et les risques de l'intervention. Nos conclusions reposent sur un essai par traitement, avec peu de données. Le manque d'essais et de données nous empêche de tirer des conclusions définitives.

Ces données probantes sont-elles à jour ?

Les données probantes sont à jour jusqu'au 20 janvier 2023.

Conclusions des auteurs: 

Les données probantes sont très incertaines quant aux effets de la thérapie génique sur les critères de jugement étudiés en raison du risque de biais élevé et de l'imprécision des résultats. Les essais manquaient de puissance et de données sur les critères de jugement cliniques importants. Il n'y avait qu'un seul essai par comparaison et nous n'avons pas pu réaliser de méta-analyses. Par conséquent, nous ne savons pas si la thérapie génique pourrait réduire, augmenter ou avoir peu ou pas d'effet sur la mortalité toutes causes confondues, la survie globale ou les événements indésirables graves chez les adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable. L'impact de la thérapie génique sur les événements indésirables doit faire l'objet d'une étude plus approfondie. Il y a un manque des données probantes concernant l'effet de la thérapie génique sur la qualité de vie liée à la santé.

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Contexte: 

Le carcinome hépatocellulaire est le type de cancer du foie le plus courant, représentant 70 à 85 % des personnes atteintes d'un cancer primaire du foie. La thérapie génique, qui utilise les gènes pour traiter ou prévenir les maladies, présente un potentiel thérapeutique, notamment pour les tumeurs. Des essais sur les effets de la thérapie génique chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire ont été publiés ou sont en cours.

Objectifs: 

Évaluer les bénéfices et les risques de la thérapie génique chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire, indépendamment du sexe, de la dose administrée et du type de formulation.

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons identifié des essais cliniques randomisés en effectuant des recherches électroniques dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS, Science Citation Index Expanded et Conference Proceedings Citation Index-Science. Nous avons effectué des recherches dans cinq registres d'essais cliniques en ligne afin d'identifier les essais non publiés ou en cours. Nous avons vérifié les références bibliographiques des études identifiées pour trouver d'autres essais. La date de la dernière recherche est le 20 janvier 2023.

Critères de sélection: 

Nous avons cherché à inclure des essais cliniques randomisés évaluant tout type de thérapie génique chez des personnes ayant reçu un diagnostic de carcinome hépatocellulaire, indépendamment de l'année, de la langue de publication, du format ou des critères de jugement rapportés.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons suivi la méthodologie Cochrane et utilisé Review Manager pour préparer la revue. Les critères de jugement principaux étaient la mortalité toutes causes confondues/la survie globale (quelles que soient les données fournies), les événements indésirables graves survenus au cours du traitement et la qualité de vie liée à la santé. Les critères de jugement secondaires étaient la proportion de personnes présentant une progression de la maladie, les événements indésirables considérés comme non graves et la proportion de personnes ne présentant pas d'amélioration des tests de la fonction hépatique. Nous avons évalué le risque de biais des essais inclus à l'aide l’outil RoB 2 et le niveau de confiance des données probantes à l'aide de l’approche GRADE. Nous avons présenté les critères de jugement du délai jusqu'à l'événement sous forme de rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR), les critères de jugement dichotomiques sous forme de risques relatifs (RR) et les critères de jugement continus sous forme de différence de moyennes (DM) avec leurs intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nos analyses principales étaient basées sur l'intention de traiter et les critères de jugement au plus long suivi.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus six essais cliniques randomisés avec 364 participants. Les participants présentaient un carcinome hépatocellulaire non résécable (c'est-à-dire inopérable à un stade avancé). Nous n'avons trouvé aucun essai évaluant les effets de la thérapie génique chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire opérable. Quatre essais ont été menés en Chine, un dans plusieurs pays (Amérique du Nord, Asie et Europe) et un en Égypte. Le nombre de participants aux six essais allait de 10 à 129 (médiane 47), l'âge médian était de 55,2 ans et la proportion moyenne d'hommes était de 72,7 %. La durée du suivi allait de six mois à cinq ans. Comme les essais comparaient différents types de thérapie génique et avaient des groupes témoins différents, nous n'avons pas pu réaliser de méta-analyses. Cinq des six essais ont administré des co-interventions de manière égale aux groupes expérimentaux et aux groupes témoins. Tous les essais ont évalué un ou plusieurs critères de jugement d'intérêt dans le cadre de cette revue. Le niveau de confiance des données probantes était très faible dans cinq des six comparaisons et faible dans la comparaison avec la thérapie génique à double dose. Ci-dessous, nous avons rapporté les résultats des critères de jugement principaux uniquement.

Le pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec) plus les meilleurs soins de soutien par rapport aux meilleurs soins de soutien seuls

Il existe une incertitude quant à la possibilité qu'il y ait peu ou pas de différence entre l'effet de Pexa-Vec plus les meilleurs soins de soutien par rapport aux meilleurs soins de soutien seuls sur la survie globale (HR 1,19, IC à 95 % 0,78 à 1,82 ; 1 essai (observation censurée à 20 mois de suivi), 129 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible) et sur les événements indésirables graves (RR 1.42, IC à 95 % 0.60 to 3.33; 1 essai à 20 mois après le traitement, 129 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). L'essai a rapporté la qualité de vie de manière narrative, signalant que « l'évaluation de la qualité de vie et du temps écoulé avant l'évolution des symptômes a été perturbée par le taux élevé d'abandon des patients ».

L’adénovirus porteur de la thymidine kinase avec ganciclovir (ADV-TK/GCV) plus transplantation hépatique par rapport à la transplantation hépatique seule

Il n'est pas certain que l'association ADV-TK/GCV et transplantation hépatique puisse avoir un bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues lors du suivi à deux ans (RR 0,39, IC à 95 % 0,20 à 0,76 ; 1 essai, 45 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). L'essai n'a pas rapporté les événements indésirables graves autres que la mortalité. Il n’a pas rapporté la qualité de vie.

La double dose d'ADV-TK/GCV plus transplantation hépatique par rapport à la transplantation hépatique seule

Il n'est pas certain que l'administration d'une double dose d'ADV-TK/GCV et d'une greffe de foie par rapport à une greffe de foie seule puisse avoir un bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues après cinq ans de suivi (RR 0,40, IC à 95 % 0,22 à 0,73 ; 1 essai, 86 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible). L'essai n'a pas rapporté les événements indésirables graves autres que la mortalité. Il n’a pas rapporté la qualité de vie.

L’adénovirus recombinant humain porteur du gène p53 avec hydroxycamptothécine (rAd-p53/HCT) par rapport à l'hydroxycamptothécine seule

Il existe une incertitude quant à la possibilité qu'il y ait peu ou pas de différence entre l'effet de la rAd-p53/HCT par rapport à l'hydroxycamptothécine seule sur la survie globale à 12 mois de suivi (RR 3,06, IC à 95 % 0,16 à 60,47 ; 1 essai, 48 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). L'essai n'a pas rapporté les événements indésirables graves ni la qualité de vie.

Le rAd-p53/5-Fu (5-fluorouracile) plus chimio-embolisation transartérielle par rapport à la chimio-embolisation transartérielle seule

L'essai a inclus 46 participants. Nous ne disposions pas de données suffisantes pour évaluer la survie globale. L'essai n'a pas rapporté les événements indésirables graves ni la qualité de vie.

L’adénovirus délété en E1B (dl1520) par rapport à l'injection percutanée d'éthanol

L'essai a inclus 10 participants. Il n'a pas rapporté de données sur la survie globale, les événements indésirables graves ou la qualité de vie liée à la santé.

Un essai n'a fourni aucune information sur le financement ; un essai a bénéficié d'une subvention nationale de recherche, un essai a été financé par la fondation Pedersen et trois essais ont été financés par l'industrie.

Nous avons trouvé cinq essais cliniques randomisés en cours.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Elissar El Chami et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.