Inhibiteurs de la PDE5 pour l'hypertension artérielle pulmonaire

Problématique de la revue :

Nous voulions savoir si un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la PDE5 (qui pourraient favoriser la dilatation des vaisseaux pulmonaires) peut aider les personnes souffrant d'hypertension pulmonaire (pression accrue dans les vaisseaux sanguins des poumons). Les chercheurs de Cochrane ont recueilli et analysé toutes les études pertinentes pour répondre à cette question et ont trouvé 36 études.

Pourquoi la revue est importante :

Environ trois personnes sur 1000 souffrent d'hypertension pulmonaire, pour différentes raisons. Cela peut entraîner une réduction de la capacité d'exercice, une diminution de la qualité de vie, une augmentation des hospitalisations et des décès prématurés. Un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la PDE5 peut améliorer la circulation sanguine dans le cœur droit et les poumons. Nous voulions nous assurer que si ces médicaments sont utilisés, il y a des preuves d'avantages et peu ou pas d’effets néfastes.

Principales conclusions :

Nous avons inclus 36 études portant sur 2999 personnes. Les essais ont duré en moyenne 14 semaines, dont certaines ont duré jusqu'à 12 mois. La plupart des essais ont porté sur des adultes, et deux essais portaient spécifiquement sur des enfants.

Dix-neuf essais comprenaient des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire du groupe 1 (héréditaire, inconnue, due à des maladies du tissu conjonctif). Les personnes auxquelles on a administré des inhibiteurs de la PDE5 ont été comparées à celles qui n'en ont pas reçu. Cette revue montre que lorsqu'on leur administre des inhibiteurs de la PDE5, les gens marchent en moyenne 48 mètres de plus en six minutes (8 essais, 880 personnes). Ils ont également amélioré leur catégorie fonctionnelle (réduisant les limitations physiques associées à la HTAP) et étaient moins susceptibles de mourir (preuve de haute certitude). Ils étaient également plus susceptibles d'avoir des effets secondaires, notamment des maux de tête, des bouffées de chaleur et des douleurs musculaires.

Cinq essais comprenaient des personnes souffrant d'hypertension pulmonaire due à une maladie du cœur gauche. Cette revue montre que lorsqu'on leur a administré des inhibiteurs de la PDE5, ces personnes étaient en moyenne capables de marcher 34 mètres de plus en six minutes (3 essais, 284 personnes ; preuve peu certaine). Cependant, il n'y avait pas de différence de survie par rapport à ceux qui n'avaient pas reçu d'inhibiteurs de la PDE5. Cinq essais comprenaient des personnes atteintes d'hypertension pulmonaire due à une maladie pulmonaire (principalement une maladie pulmonaire obstructive chronique et certaines fibroses pulmonaires idiopathiques). Lorsqu'on leur a administré des inhibiteurs de la PDE5, elles ont pu marcher 27 mètres de plus en six minutes (preuve de faible certitude), mais sans différence de survie, comparativement à celles qui n'ont pas reçu d'inhibiteurs de la PDE5. Trois essais comprenaient des personnes souffrant d'hypertension pulmonaire due à des caillots sanguins ; il n'y avait pas de différence significative dans les résultats chez les personnes qui prenaient des inhibiteurs de la PDE5 comparativement à celles qui n'en prenaient pas.

Limites :

Les données probantes sur les personnes atteintes d'hypertension artérielle pulmonaire étaient de bonne qualité, ce qui nous donne une certaine confiance que les résultats sont exacts. Les données probantes concernant les personnes atteintes d'hypertension pulmonaire due à une maladie cardiaque étaient moins certaines. La qualité des données probantes dans ce groupe était faible parce qu'il y avait peu d'essais, un petit nombre de participants et que les essais étaient très différents les uns des autres, ce qui rend difficile l’établissement de conclusions fermes.

Conclusions des auteurs: 

Les inhibiteurs de la PDE5 semblent avoir des effets bénéfiques évidents dans l’HTAP de groupe 1. Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont tous efficaces dans ce contexte clinique, et les cliniciens devraient tenir compte du profil des effets secondaires de chaque personne lorsqu'ils choisissent l'inhibiteur de la PDE5 à prescrire.

Bien qu'il semble y avoir un certain avantage à utiliser les inhibiteurs de la PDE5 dans le traitement de l’HTAP du cœur gauche, il n'est pas clair, d'après les études qui étaient pour la plupart petites et menées à court terme, quel type de maladie du cœur gauche pourrait être bénéfique. Ces données suggèrent des effets néfastes possibles dans la maladie valvulaire du cœur. Les inhibiteurs de la PDE5 ne présentent aucun avantage évident dans l'hypertension pulmonaire secondaire à une maladie pulmonaire ou à une maladie thromboembolique chronique. D'autres recherches sont nécessaires sur les mécanismes de l'hypertension pulmonaire secondaire à une maladie du cœur gauche, et il faut déterminer avec prudence quel sous-groupe de ces patients pourrait bénéficier des inhibiteurs de la PDE5. Les essais futurs en HTAP-CG devraient être suffisamment puissants, avec un suivi à long terme, et devraient inclure des données hémodynamiques invasives, la classe fonctionnelle d’après l'OMS, la distance de marche de six minutes et la détérioration clinique.

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Contexte: 

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) comprend un groupe d'affections complexes et hétérogènes, caractérisées par une pression artérielle pulmonaire élevée, et qui, si elles ne sont pas traitées, entraînent une insuffisance cardiaque droite et la mort. L'HTAP comprend l'hypertension artérielle pulmonaire de groupe 1 tel que défini par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) ; le groupe 2 comprend l'HTAP due à une maladie du cœur gauche (HAP-LHD) ; le groupe 3 comprend l'HTAP due à une maladie pulmonaire ou à une hypoxie, ou aux deux ; le groupe 4 comprend l'HTAP due à une maladie thromboembolique chronique (en anglais : chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) et le groupe 5 comprend les cas de HTAP due à un mécanisme peu clair ou multifactoriel, notamment des troubles hématologiques, généraux ou métaboliques. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) augmentent la vasodilatation et inhibent la prolifération.

Objectifs: 

Déterminer l'efficacité des inhibiteurs de la PDE5 pour l'hypertension pulmonaire chez les adultes et les enfants.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL et Web of Science jusqu'au 26 septembre 2018. Nous avons fait des recherches manuelles dans des articles de synthèse, des registres d'essais cliniques et des listes de références d'articles récupérés.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des essais comparatifs randomisés qui ont comparé n'importe quel inhibiteur de la PDE5 par rapport à un placebo, ou tout autre traitement spécifique de l'HTAP, pendant au moins 12 semaines. Nous incluons des analyses distinctes pour chaque groupe de HTAP.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons importé les études identifiées par la recherche dans une base de données de gestion bibliographique. Nous avons récupéré les versions intégrales des études pertinentes, et deux auteurs de l'étude ont extrait les données de façon indépendante. Les principaux critères de jugement étaient les suivants : changement dans la classe fonctionnelle selon l'OMS, distance de marche en six minutes (6 MWD) et mortalité. Les critères de jugement secondaires étaient les paramètres hémodynamiques, la qualité de vie/état de santé, la dyspnée, l'aggravation clinique (hospitalisation/intervention) et les événements indésirables. Lorsque cela était approprié, nous avons effectué des méta-analyses et des analyses en sous-groupes selon la gravité de la fonction pulmonaire, le diagnostic de maladie du tissu conjonctif et le profil radiologique de la fibrose. Nous avons évalué les éléments probants à l'aide de l'approche GRADE et avons créé des tableaux de synthèse des résultats (en anglais : ’Summary of findings’ tables).

Résultats principaux: 

Nous avons inclus 36 études avec 2999 participants (avec hypertension pulmonaire de toutes causes) dans la revue finale. Les essais ont duré en moyenne 14 semaines, dont certaines ont duré jusqu'à 12 mois. Deux essais portaient spécifiquement sur des enfants.

Dix-neuf essais comprenaient des participants avec HTAP du groupe 1. Les participants atteints de HTAP traités avec des inhibiteurs de la PDE5 étaient plus susceptibles d'améliorer leur classe fonctionnelle selon l'OMS (rapport de cotes (RC) 8,59, intervalle de confiance à 95 % (IC) 3,95 à 18,72 ; 4 essais, 282 participants), de marcher 48 mètres plus loin en 6 minutes (IC 95 % 40 à 56 ; 8 essais, 880 participants) et étaient moins susceptibles de mourir sur une période de suivi de 14 semaines en moyenne (IC 95 % 0,07 à 0,68 ; 8 essais, 1119 participants) comparativement au placebo (données très fiables). Le nombre de personnes à traiter pour prévenir un décès supplémentaire était de 32 participants. Le risque d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 était accru, en particulier les céphalées (RC 1,97 ; IC, 95 % : 1,33 à 2,92 ; 5 essais, 848 participants), les troubles gastro-intestinaux (RC 1,63 ; IC, 95 % : 1,07 à 2,48 ; 5 essais, 848 participants), les bouffées de chaleur (RC 4,12 ; IC, 95 % : 1,83 à 9,26 ; 3 essais, 748 participants), les douleurs musculaires (RC 2,52, IC, 95 % : 1,59 à 3,99 ; 4 essais, 792 participants).

Les données comparant les inhibiteurs de la PDE5 au placebo dans le cadre d'autres traitements spécifiques à l’HTAP étaient limitées par le petit nombre d'essais inclus. Les participants atteints d’HTAP qui prenaient des inhibiteurs de la PDE5 en association avec un traitement combiné ont marché 19,66 mètres de plus en six minutes (IC à 95 % : 9 à 30 ; 4 essais, 509 participants) comparativement au placebo (preuve modérée certaine). Il y a eu peu d'essais comparant directement les inhibiteurs de la PDE5 à d'autres traitements spécifiques à l’HTAP (antagonistes des récepteurs de l'endothéline (en anglais : endothelin receptor antagonists (ERA)). Ceux qui prenaient des inhibiteurs de la PDE5 marchaient 49 mètres plus loin que ceux qui prenaient des ERA (IC à 95 %, 4 à 95 ; 2 essais, 36 participants) (données peu fiables). Il n'y a pas eu de différence en matière de catégorie fonctionnelle de l'OMS ni dans le taux de mortalité entre les deux traitements.

Cinq essais ont comparé les inhibiteurs de la PDE5 à un placebo pour l’HTAP secondaire à la maladie du cœur gauche (HTAP-CG). La qualité des données était faible en raison de l'imprécision et d'incohérence entre les essais. Chez les patients atteints de HTAP-CG, la probabilité d'une amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS utilisant les inhibiteurs de la PDE5 était réduite par rapport au placebo (RC 0,53 ; IC à 95 % : 0,32 à 0,87 ; 3 essais, 285 participants), et ceux utilisant les inhibiteurs de la PDE5 ont marché 34 mètres plus loin que les participants du placebo (95 % IC : 23 à 46 ; 3 essais, 284). Il n'y avait aucune preuve d'une différence dans la mortalité. Cinq essais ont comparé les inhibiteurs de la PDE5 à un placebo dans la HTAP secondaire à une maladie pulmonaire/hypoxie, surtout dans la BPCO. Les données étaient de faible qualité en raison de l'imprécision des effets et de l'incohérence entre les essais. Il y a eu une légère amélioration de 27 mètres en 6 minutes en utilisant les inhibiteurs de la PDE5 comparativement au placebo chez les patients atteints de HTAP due à une maladie pulmonaire. Il n'y a eu aucun signe d'aggravation de l'hypoxie avec les inhibiteurs de la PDE5, mais les données étaient limitées. Trois études ont comparé les inhibiteurs de la PDE5 à un placebo ou à un autre traitement spécifique de l'HTAP dans la maladie thromboembolique chronique. Il n'y avait de différence significative pour aucun des critères de jugement. La qualité des données était faible en raison de l'imprécision des effets et de l'hétérogénéité des essais.

Notes de traduction: 

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