Traitements médicamenteux ciblant spécifiquement l'ammoniac chez les adultes atteints de cirrhose et d'encéphalopathie hépatique

Contexte

La cirrhose est une maladie chronique du foie. Les personnes atteintes de cirrhose peuvent développer une encéphalopathie hépatique, une maladie qui entraîne un mauvais fonctionnement du cerveau. Certaines personnes atteintes d'encéphalopathie hépatique présentent des signes évidents de dysfonctionnement cérébral et on dit qu'elles souffrent d'encéphalopathie hépatique " manifeste ". Ils peuvent avoir une mauvaise mémoire, de la difficulté à se concentrer, des troubles de la parole, des tremblements, en particulier de leurs mains, ou une raideur de leurs membres. Ces changements peuvent survenir en période de crise ou être persistants. D'autres personnes atteintes de cirrhose peuvent ne pas présenter de signes évidents de dysfonctionnement cérébral, mais certains aspects de leur fonction cérébrale, comme l'attention et la capacité d'accomplir des tâches complexes, sont altérés lors des tests. On dit d'eux qu'ils ont une encéphalopathie hépatique " minimale ". La raison pour laquelle les gens développent une encéphalopathie hépatique est complexe, mais l'accumulation dans le sang de toxines provenant de l'intestin, en particulier d'un composé appelé ammoniaque, joue un rôle clé. Certains médicaments ont été développés spécifiquement pour abaisser les taux d'ammoniac dans le sang et peuvent aider à prévenir l'encéphalopathie hépatique et avoir des effets bénéfiques chez ceux qui souffrent déjà de ce trouble. Toutefois, les preuves de leur bénéfice ne sont pas claires. Les cinq médicaments (pharmacothérapies) examinés dans le cadre de cette étude sont le benzoate de sodium, le phénylbutyrate de glycérol, le phénylacétate d'ornithine, l'AST-120 (adsorbant sphérique de carbone) et le polyéthylèneglycol.

Problématique de la revue

Nous avons étudié l'utilisation de cinq pharmacothérapies qui ciblent spécifiquement l'ammoniac pour la prévention et le traitement de l'encéphalopathie hépatique chez les personnes atteintes de cirrhose. Pour ce faire, nous avons examiné des essais cliniques au cours desquels des personnes atteintes de cirrhose ont été affectées au hasard à un traitement par l'un de ces médicaments ou à un produit inactif (placebo), à aucun traitement ou à d'autres médicaments qui sont également utilisés pour traiter cette affection, comme le lactulose et le lactitol (ce sont des disaccharides non résorbables). Nous avons inclus des personnes atteintes de cirrhose qui présentaient une encéphalopathie hépatique minime ou manifeste et des personnes à risque de développer cette complication.

Date de recherche

5 mars 2019

Sources de financement des études

Cinq des 11 essais cliniques randomisés que nous avons inclus dans l'étude ont reçu l'appui des sociétés pharmaceutiques. Deux essais n'ont pas fourni d'information sur un soutien financier potentiel ou des liens avec des sociétés pharmaceutiques. Quatre essais n'ont pas reçu de financement ou d'autre soutien de cette source.

Caractéristiques des études

Nous avons identifié 11 essais cliniques randomisés comparant des médicaments ciblant spécifiquement l'ammoniac avec un placebo inactif ou un disaccharide non résorbable ; deux essais ont évalué la prévention de l'encéphalopathie hépatique et neuf essais ont évalué le traitement de l'encéphalopathie hépatique. Les essais ont porté sur le benzoate de sodium (trois essais), le phénylbutyrate de glycérol (un essai), le phénylacétate d'ornithine (deux essais), l'AST-120 (deux essais) et le polyéthylèneglycol (trois essais). Les participants ont été traités pendant des périodes variant de cinq jours à 16 semaines.

Résultats principaux

Le benzoate de sodium, le phénylbutyrate de glycérol, le phénylacétate d'ornithine et l'AST-120 ont fait baisser les taux d'ammoniac sanguin par rapport au placebo, mais aucun des médicaments n'a fait baisser les taux d'ammoniac sanguin par rapport à un disaccharide non résorbable. Le phénylbutyrate de glycérol semble avoir un effet bénéfique sur l'encéphalopathie hépatique comparativement au placebo, tout comme le polyéthylène glycol comparativement au lactulose. Aucun de ces médicaments ne semblait influer sur le risque de décès et n'avait d'effets indésirables notables.

Qualité des preuves

Les preuves que nous avons trouvées étaient très incertaines et donc nous ne sommes donc pas convaincus que ces médicaments sont utiles pour prévenir ou traiter l'encéphalopathie hépatique chez les personnes atteintes de cirrhose. Très peu d'essais étaient disponibles et pas tous ont fourni suffisamment de données pour que nous puissions les inclure dans nos analyses. De plus, bon nombre des essais publiés ont reçu l'appui de l'industrie pharmaceutique, ce qui introduit un élément de partialité. Nous avons donc besoin de plus d'informations pour avoir une meilleure idée de l'utilité et de l'innocuité de ces médicaments dans ce contexte.

Conclusions des auteurs: 

Les données probantes sont insuffisantes pour déterminer les effets de ces pharmacothérapies sur la prévention et le traitement de l'encéphalopathie hépatique chez les adultes atteints de cirrhose. Ils ont le potentiel de réduire les concentrations d'ammoniac dans le sang comparativement au placebo, mais leurs effets globaux sur les critères de jugement cliniques d'intérêt et les méfaits potentiels associés à leur utilisation demeurent incertains. D'autres données probantes sont nécessaires pour évaluer les effets bénéfiques et nocifs potentiels de ces pharmacothérapies dans ce contexte clinique.

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Contexte: 

L'encéphalopathie hépatique est une complication courante de la cirrhose, avec une morbidité et une mortalité associées élevées. Sa présence est associée à un large spectre de changements allant de caractéristiques neuropsychiatriques cliniquement évidentes, connues sous le nom d'encéphalopathie hépatique " manifeste ", à des anomalies qui se manifestent uniquement lors de tests psychométriques ou électrophysiologiques, l'encéphalopathie hépatique " minimale ". La pathogenèse exacte du syndrome est inconnue, mais l'ammoniac joue un rôle clé. Les médicaments qui ciblent spécifiquement l'ammoniac comprennent le benzoate de sodium, le phénylbutyrate de glycérol, le phénylacétate d'ornithine, l'AST-120 (adsorbant sphérique de carbone) et le polyéthylène glycol.

Objectifs: 

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs des pharmacothérapies qui ciblent spécifiquement l'ammoniac par rapport au placebo, à l’absence d’intervention ou à d’autres interventions actives, pour la prévention et le traitement de l'encéphalopathie hépatique chez les personnes atteintes de cirrhose.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons fait des recherches dans le Registre des essais contrôlés sur le domaine hépato-biliaire Cochrane, CENTRAL, MEDLINE, Embase et trois autres bases de données jusqu'en mars 2019. Nous avons également effectué des recherches dans des registres d'essais cliniques en ligne tels que ClinicalTrials.gov, European Medicines Agency, WHO International Clinical Trial Registry Platform et la Food and Drug Administration pour les essais en cours ou non publiés. De plus, nous avons effectué des recherches dans les processus des conférences, vérifié les bibliographies et contacté les investigateurs.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des essais cliniques randomisés comparant le benzoate de sodium, le phénylbutyrate de glycérol, le phénylacétate d'ornithine, l'AST-120 et le polyéthylène glycol avec un placebo ou des disaccharides non résorbables, indépendamment de l'aveugle, de la langue ou du statut de la publication. Nous avons inclus des participants atteints d'encéphalopathie hépatique minime ou manifeste ou des participants à risque de développer une encéphalopathie hépatique.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs de la revue ont extrait indépendamment les données des rapports inclus. Les principaux critères de jugements étaient la mortalité, l'encéphalopathie hépatique et les effets indésirables graves. Nous avons effectué des méta-analyses et présenté les résultats à l'aide de ratios de risque (RR) ou de différences moyennes (MD), tous deux avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % et des valeurs statistiques I2 comme marqueur d'hétérogénéité. Nous avons évalué le risque de biais à l'aide des domaines hépato-biliaires de Cochrane et la certitude des preuves à l'aide de GRADE.

Résultats principaux: 

Onze essais cliniques randomisés ont rempli nos critères d'inclusion. Deux essais ont évalué la prévention de l'encéphalopathie hépatique et neuf le traitement de l'encéphalopathie hépatique. Les essais ont porté sur le benzoate de sodium (trois essais), le phénylbutyrate de glycérol (un essai), le phénylacétate d'ornithine (deux essais), l'AST-120 (deux essais) et le polyéthylèneglycol (trois essais). En tout, 499 participants ont reçu ces pharmacothérapies tandis que 444 participants ont reçu une préparation placebo ou un disaccharide non résorbable. Nous avons classé huit des 11 essais cliniques comme étant à " risque élevé de biais " et nous avons abaissé la certitude de la preuve à très faible pour tous les résultats.

Onze essais, auxquels ont participé 943 participants, ont rapporté des données sur la mortalité, bien qu'il n'y ait eu aucun événement dans cinq essais. Nos analyses n'ont révélé aucun effet bénéfique ou nocif du benzoate de sodium par rapport aux disaccharides non résorbables (RR 1,26, IC à 95 % : 0,49 à 3,28 ; 101 participants ; 2 essais ; I2 = 0 %), du phénylbutyrate de glycérol contre placebo (RR 0,65, IC à 95 % : 0,11 à 3,81 ; 178 participants ; 1 essai), du phénylacétate de ornithine contre placebo (RR 0,73, IC à 95 % : 0,35 à 1,51 ; 269 participants ; 2 essais ; I2 = 0 %), de AST-120 contre lactulose (RR 1,05, IC à 95 % : 0,59 à 1,85 ; 41 participants ; 1 essai), ou du polyéthylène glycol contre lactulose (RR 0,50, IC à 95 % : 0,09 à 2,64 ; 190 participants ; 3 essais ; I 2 = 0 %).

Sept essais auxquels ont participé 521 participants ont rapporté des données sur l'encéphalopathie hépatique. Nos analyses ont montré un effet bénéfique du phénylbutyrate de glycérol par rapport au placebo (RR 0,57, IC à 95 % 0,36 à 0,90 ; 178 participants ; 1 essai ; nombre nécessaire pour traiter pour un résultat bénéfique supplémentaire (NNTB) 6) et du polyéthylène glycol par rapport au lactulose (RR 0,19, IC à 95 % 0,08 à 0,44 ; 190 participants ; 3 essais ; NNTB 4). Nous n'avons pas observé d'effets bénéfiques dans les trois autres essais pour lesquels des données extractibles étaient disponibles : benzoate de sodium versus disaccharides non résorbables (RR 1,22, IC 95 % 0,51 à 2,93 ; 74 participants ; 1 essai) ; phénylacétate d'ornithine versus placebo (RR 2,71, IC 95 % 0,12 à 62,70 ; 38 participants ; 1 essai) ou AST-120 versus lactulose (RR 1,05, IC 95 % 0,59 à 1,85 ; 41 participants ; 1 essai).

Dix essais, auxquels ont participé 790 participants, ont rapporté un total de 130 effets indésirables graves. Nos analyses n'ont trouvé aucune preuve d'effets bénéfiques ou nocifs du benzoate de sodium par rapport aux disaccharides non résorbables (RR 1,08, IC à 95 % : 0,44 à 2,68 ; 101 participants ; 2 essais), du phénylbutyrate de glycérol par rapport au placebo (RR 1,63, IC à 95 % : 0,85 à 3,13 ; 178 participants ; 1 essai), du phénylacétate d'ornithine par rapport au placebo (RR 0,92, IC à 95 % : 0,62 à 1,36 ; 264 participants ; 2 essais ; I2 : 0 %) ou du polyéthylèneglycol contre lactulose (RR 0,57, IC à 95 % : 0,18 à 1,82 ; 190 participants ; 3 essais ; I 2 = 0 %). De même, huit essais, auxquels ont participé 782 participants, ont rapporté un total de 374 effets indésirables non graves et, encore une fois, nos analyses n'ont révélé aucun effet bénéfique ou nocif des pharmacothérapies à l'étude comparativement au placebo ou au lactulose/lactitol.

Neuf essais, auxquels ont participé 733 participants, ont fourni des données sur l'ammoniac sanguin. Nous avons observé des réductions significatives de l'ammoniac dans le sang lors d'essais contrôlés par placebo évaluant le benzoate de sodium (DM -32,00 µg/dL, IC à 95 % -46,85 à -17,15 ; 16 participants ; 1 essai), le phénylbutyrate de glycérol (DM -12,00 µmol/L* semaine, IC à 95 % -23.37 à -0,63 ; 178 participants ; 1 essai), phénylacétate d'ornithine (DM -27,10 µmol/L, IC à 95 % -48,55 à -5,65 ; 231 participants ; 1 essai) et AST-120 (MD -22,00 µg/dL, IC à 95 % -26,75 à -17,25 ; 98 participants ; 1 essai). Cependant, il n'y avait pas de différences significatives dans les concentrations d'ammoniac dans le sang par rapport au lactulose/lactitol avec le benzoate de sodium (MD 9,00, IC à 95 % -1,10 à 19,11 ; 85 participants ; 2 essais ; I2 = 0 % ), l’ AST-120 (unités MD 5,20 non spécifiées, IC à 95 % -2,75 à 13,15 ; 35 participants ; 1 essai) et le polyéthylène glycol (MD -29,28 µmol/L ; IC à 95 % -95,96 à 37,39 ; 90 participants ; 2 essais ; I2 = 88 %).

Cinq essais ont reçu l'appui de compagnies pharmaceutiques, tandis que quatre ne l'ont pas reçu ; deux n'ont pas fourni cette information.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée Sylvain JUCHET et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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