Médicaments ciblant la voie PI3K/AKT/mTOR pour le cancer de l'endomètre localement avancé, métastatique ou récidivant

Quel est l’objectif de la revue ?
Déterminer si les médicaments inhibant la voie PI3K/AKT/mTOR (appelés inhibiteurs de PI3K, AKT et mTOR) peuvent améliorer la survie des femmes diagnostiquées comme ayant un cancer de l'endomètre localement avancé (cancer qui s'est étendu au-delà de l'utérus), métastatique ou récidivant.

Messages principaux
Les données probantes de deux essais cliniques sur l'utilisation de médicaments ciblant la voie PI3K/AKT/mTOR, chez les femmes atteintes d'un cancer de l'endomètre localement avancé, métastatique ou récidivant, sont de faible certitude. D'après le petit nombre d'études terminées, les femmes ayant déjà reçu un traitement pour un cancer de l'endomètre avancé ou récidivant et ayant reçu un inhibiteur de mTOR pourraient présenter un risque moindre de voir leur cancer progresser par rapport à celles ayant reçu une chimiothérapie ou une hormonothérapie seule. Cependant, chez les femmes ayant reçu une chimiothérapie contenant des inhibiteurs de mTOR dans le cadre de leur traitement lorsqu'elles étaient initialement diagnostiquées à un stade avancée de la maladie, le traitement contenant des inhibiteurs de mTOR pourrait entraîner une progression plus rapide de leur maladie et probablement plus de complications que la chimiothérapie ou l’hormonothérapie seule. Bien que les inhibiteurs de mTOR pourraient modifier la durée nécessaire à la progression du cancer, il pourrait n’y avoir que peu ou pas de différence dans la durée de vie des femmes après le traitement (appelée survie globale). Nous attendons la publication d'au moins cinq études évaluant le rôle des inhibiteurs de PI3K, AKT et mTOR dans le cancer de l'endomètre avancé ou récidivant.

Quel est le sujet de la revue ?
Le traitement des femmes atteintes d'un cancer de l'endomètre métastatique ou récidivant comprend habituellement, une radiothérapie, une chimiothérapie, une endocrinothérapie ou une combinaison de ces traitements, pour tenter de réduire le cancer ou de ralentir sa croissance. La réponse du cancer à ces traitements est variable, mais surtout modeste. De nouveaux traitements sont nécessaires afin d’améliorer les résultats. La voie PI3K/AKT/mTOR au sein d'une cellule cancéreuse de l'endomètre est impliquée dans la croissance du cancer de l'endomètre, et divers médicaments ont été développés pour cibler cette voie dans le but de réduire la croissance des cellules cancéreuses endométriales. Il s'agit des inhibiteurs de PI3K, AKT et mTOR. Nous avons trouvé des études pertinentes sur les inhibiteurs de mTOR. Les inhibiteurs de mTOR peuvent être administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux. Ils peuvent être administrés en association avec une chimiothérapie ou une endocrinothérapie. Les inhibiteurs de mTOR agissent en empêchant les cellules cancéreuses de se diviser et de se reproduire. Leurs effets indésirables comprennent, des ulcères le long du tube digestif (appelés mucites), une inflammation des tissus pulmonaires (appelés pneumonies) et un faible taux de globules rouges (anémie).

Nous avons inclus deux études ayant randomisé 361 femmes. Dans une étude, les femmes ont reçu soit un inhibiteur de mTOR (temsirolimus) en association avec d'autres chimiothérapies, soit les mêmes chimiothérapies sans inhibiteur de mTOR et avec une autre thérapie ciblée (bevacizumab). Cela a été administré en tant que traitement de "première ligne", après le diagnostic initial de cancer avancé de l'endomètre. Dans la deuxième étude, les femmes atteintes d'une maladie récidivante ou ayant déjà reçu au moins une chimiothérapie ont reçu un inhibiteur de mTOR (ridaforolimus) seul, comparativement à une chimiothérapie ou une hormonothérapie, et sans inhibiteur de mTOR.

Quels sont les principaux résultats de la revue ?
Chez les femmes ayant reçu des inhibiteurs de mTOR dans le cadre de leur premier traitement, le risque d'aggravation de la maladie pourrait être plus élevé avec un inhibiteur de mTOR qu'avec un traitement classique et bevacizumab. Toutefois, chez les femmes atteintes d'une maladie récidivante ayant déjà reçu une chimiothérapie, l'administration d'un inhibiteur de mTOR pourrait réduire le risque d'aggravation de la maladie comparativement à d'autres chimiothérapies ou traitements hormonaux. Ces résultats sont basés chacun sur une seule étude pour chaque schéma de traitement.

Les inhibiteurs de mTOR ont entraîné des effets secondaires. Les femmes pourraient être plus susceptibles de souffrir d'ulcères du tube digestif avec les inhibiteurs de mTOR que les femmes ayant reçu des traitements sans ces médicaments. Il n’y avait probablement que peu ou pas de différence dans les taux d'inflammation des poumons ou les taux d'anémie entre ceux ayant reçu des inhibiteurs de mTOR et ceux n’en ayant pas reçu, bien que nous ne disposions que de données probantes de faible certitude pour ce résultat. Aucune des études n'a fourni d'information sur la qualité de vie.

Cinq essais cliniques recrutent actuellement des femmes. Nous espérons avoir une réponse plus claire dans la prochaine mise à jour de cette revue, une fois que les données de ces études seront disponibles.

Dans quelle mesure cette revue est-elle à jour ?
Nous avons cherché des études qui avaient été publiées jusqu'en janvier 2019.

Conclusions des auteurs: 

Deux ECR ont été rapportés à ce jour, avec peu de certitude quant à la valeur probante des données. Dans un contexte de maladie récidivante, les inhibiteurs de mTOR pourraient entraîner une amélioration de la survie sans progression, mais nous n'avons trouvé aucun bénéfice clair pour la survie globale ou le taux de réponse tumorale. Nous attendons la publication d'au moins cinq études en cours sur le rôle des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR dans le cancer de l'endomètre avancé ou récidivant avant de pouvoir tirer des conclusions sur leur utilisation.

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Contexte: 

Le cancer de l'endomètre est l'un des cancers gynécologiques les plus courants dans les pays développés. Le traitement du cancer avancé de l'endomètre comprend, habituellement, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’endocrinothérapie ou une combinaison de ces traitements. Cependant, les résultats en termes de survie sont médiocres dans le cas d'une maladie avancée ou métastatique. De meilleures options de traitement systémique sont nécessaires pour améliorer les résultats en termes de survie et de sécurité chez ces femmes. La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation fréquemment altérée dans le cancer de l'endomètre. Des études à un bras ont rapporté des résultats encourageants pour l'inhibition de PI3K/AKT/mTOR dans le cancer de l'endomètre avancé ou récidivant.

Objectifs: 

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des schémas thérapeutiques contenant des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR, chez des femmes atteintes d'un cancer de l'endomètre localement avancé, métastatique ou récidivant.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans le Registre central des essais contrôlés de Cochrane, MEDLINE et Embase jusqu'au 16 janvier 2019, ainsi que dans le Registre international des essais cliniques de l'Organisation mondiale de la santé (OMS ICTRP) et ClinicalTrials.gov en juillet 2018. Nous avons également examiné les listes de références tirées des études incluses et des recommandations sur le cancer de l'endomètre.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR), comparant un schéma thérapeutique avec un inhibiteur de PI3K/AKT/mTOR (seul ou en association avec d'autres traitements, tels que la chimiothérapie ou l'hormonothérapie) à un schéma thérapeutique sans inhibiteur de PI3K/AKT/mTOR. Il n'y avait aucune restriction quant au(x) comparateur(s) inclus.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons extrait les données de façon indépendante et évalué les risques de biais et la certitude des données probantes. Les principaux critères de jugement mesurés étaient la survie sans progression et la toxicité (grade 3/4 si disponible). Nous avons calculé des rapports des risques instantanés (HR) pour les critères de jugement en fonction du temps jusqu’à l’évènement et des rapports de risque (RR) pour les résultats dichotomiques. Les critères de jugement secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse objective tumorale, la qualité de vie et les décès liés au traitement. Nous avons utilisé GRADEproGDT pour évaluer la certitude des données probantes pour les critères de jugement les plus importants (par traitement de première ligne et de deuxième ou de troisième ligne pour la survie sans progression et la survie globale).

Résultats principaux: 

Nous avons inclus deux ECR comportant 361 femmes. Une étude a évalué les effets du temsirolimus, un inhibiteur de mTOR, en association avec le carboplatine/paclitaxel par rapport au carboplatine/paclitaxel et bevacizumab chez des femmes n'ayant jamais reçu de traitement et présentant un cancer endométrial avancé ou récidivant. La deuxième étude a comparé un inhibiteur de mTOR seul, le ridaforolimus, à un progestatif ou au choix de chimiothérapie de l'investigateur, chez des femmes ayant déjà reçu un traitement pour un cancer de l'endomètre métastatique ou récidivant. Nous avons identifié cinq études en cours sur les effets des inhibiteurs de PI3K et AKT, de la metformine et des inhibiteurs doubles de mTOR.

Pour le traitement de première intention, un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de mTOR pourrait aggraver la survie sans progression (HR 1,43, IC à 95 % : 1,06 à 1,93 ; 1 étude, 231 participants ; données probantes de faible certitude), tandis que pour le traitement de deuxième ou de troisième intention, un inhibiteur de mTOR améliore probablement la survie sans progression, comparativement au traitement par chimiothérapie ou endocrinothérapie (HR 0,53, IC à 95 % : 0,31 à 0,91 ; 1 étude, 95 participants ; données probantes de certitude modérée). Des données sur la toxicité étaient disponibles dans les deux études : l'administration d'un traitement par inhibiteur de mTOR pourrait augmenter le risque de mucite de grade 3/4 (RR 10,42, IC à 95 % 1,34 à 80,74 ; 2 études, 357 participants ; données probantes de faible certitude), mais pourrait n’entraîner que peu ou pas de différence dans le risque d'anémie ou de pneumonie interstitielle (données probantes de faible certitude dans les deux cas). Dans l'ensemble, les taux d'événements étaient faibles. Pour le traitement de première intention, un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de mTOR pourrait n’entraîner que peu ou pas de différence de survie globale par rapport à la chimiothérapie (HR 1,32, IC à 95 % : 0,98 à 1,781, 231 participants ; données probantes de faible certitude). Les résultats étaient similaires pour le traitement de deuxième ou de troisième intention (HR 1,06, IC à 95 % : 0,70 à 1,61 ; 1 étude, 130 participants ; données probantes de faible certitude). L'administration de schémas thérapeutiques contenant des inhibiteurs de mTOR pourrait n’entraîner que peu ou pas de différence dans la réponse tumorale par rapport à la chimiothérapie ou à l'hormonothérapie en première intention ou en deuxième ou troisième intention (première intention) : RR 0,93, IC à 95 % : 0,75 à 1,17 ; 1 étude, 231 participants ; deuxième ou troisième ligne : RR 0,22, IC à 95 % : 0,01 à 4,40 ; 1 étude, 61 participants ; données probantes de faible certitude).

Aucune des deux études n'a recueilli ni communiqué de données sur la qualité de vie.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Carole Lescure et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.