Tests génétiques pour prédire et éviter les éruptions cutanées graves causées par des médicaments

Problématique de la revue

Le but de cet revue Cochrane était de déterminer si le dépistage génétique de certains génotypes (c.-à-d. la présence ou l'absence d'une variation génétique particulière) avant de prescrire des médicaments connus pour causer une hypersensibilité de type retardé (c.-à-d. une éruption cutanée allergique jusqu'à six semaines après avoir pris le médicament prescrit) peut éviter des réactions cutanées graves chez les personnes ayant une prescription de ce type de médicaments. Les personnes qui ont subi ce type de test ont été comparées à celles qui n'en ont pas subi. Nous avons cherché toutes les études pertinentes afin de pouvoir les analyser pour répondre à cette question, mais nous n’en avons trouvé qu'une seule.

Contexte

Différents types de médicaments peuvent avoir des effets indésirables, dont des éruptions cutanées. Ces réactions sont souvent une éruption cutanée légère ; cependant, le médicament peut rarement (mais possiblement) causer un décollement de la peau, de la fièvre et une atteinte des organes internes, ce qui peut mettre la vie des patients en danger. Les cas graves peuvent nécessiter une hospitalisation et un traitement dans des unités spécialisées de traitement des brûlés. On ne comprend pas tout à fait comment ces réactions se produisent et quelles sont les personnes qui courent un risque accru de développer ces réactions, mais il est connu que des facteurs génétiques peuvent jouer un rôle. Des recherches ont été menées sur l'utilisation de tests génétiques simples pour prédire ces réactions et ainsi les éviter.

Caractéristiques des études

Nous n'avons trouvé qu'une seule étude pertinente. Elle comprenait 1 956 participants adultes, dont 74 % étaient des hommes, qui avaient été testés positifs pour le VIH de type 1 et étaient éligibles pour un traitement antirétroviral très efficace, incluant un médicament appelé abacavir. (Les antirétroviraux sont une classe de médicaments utilisés pour traiter les patients infectés par le VIH.) L'âge des participants à l'étude variait de 18 à 77 ans ; l'âge moyen était de 42 ans. Les participants venaient de 265 centres de santé (hôpitaux, cliniques, etc.) répartis dans 19 pays du monde entier. Cette étude visait à déterminer si les éléments suivants peuvent réduire le taux de réactions cutanées graves à l'abacavir : un test génétique pour le marqueur génétique HLA-B*57:01 avant de prescrire l'abacavir (c.-à-d. un test prospectif) par opposition à aucun test génétique prospectif pour le HLA-B*57:01. Le marqueur HLA-B*57:01 est connu pour jouer un rôle clé dans le développement de réactions cutanées graves à l'abacavir, médicament antirétroviral contre le VIH. Les participants dont le test de dépistage du génotype était positif n'ont pas reçu d'abacavir, mais un autre traitement antirétroviral à la place. L'étude a duré six mois et chaque participant a été observé pendant six semaines. GlaxoSmithKline, l'entreprise qui produit l'abacavir, a financé l'étude. Les participants témoins ont subi un test pharmacogénétique HLA-B*57:01 après avoir reçu l'abacavir comme traitement standard.

Principaux résultats

Notre unique étude ne rapporte pas les résultats de tous les participants et l'évaluation clinique de l'hypersensibilité (HSS) a été effectuée au moment de l'inscription à l'étude, au départ (jour 1) et aux semaines 1, 2 et 6, sans utiliser de critères prédéfinis. Cela peut être une source importante de biais et la qualité des données a donc été jugée modérée. Les données disponibles montrent que le dépistage prospectif du HLA-B*57:01 réduit probablement le nombre de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir (cela comprend, mais sans s'y limiter, les réactions secondaires comme le syndrome d'hypersensibilité, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou la nécrolyse épidermique toxique (NET) (i.e des éruptions cutanées graves et des cloques sur la peau causées par les médicaments)).

D'après ces résultats, on s'attendrait à ce que 78 des 1 000 personnes qui n'ont pas fait l'objet d'un dépistage pharmacogénétique prospectif (c.-à-d. un dépistage visant à évaluer comment une personne pourrait répondre à un médicament particulier) connaissent une réaction d'hypersensibilité, y compris un SJS/NET (évaluation clinique), comparativement à 22 à 52 personnes qui ont fait un dépistage pharmacogénétique prospectif pour le HLA-B*57:01.

De plus, on s'attendrait à ce que 27 des 1 000 personnes qui n'ont pas fait l'objet d'un dépistage pharmacogénétique prospectif (traitement standard) présentent une réaction d'hypersensibilité, y compris une réaction SJS/TEN (confirmée par immunologie), comparativement à aucun participant qui a subi un dépistage pharmacogénétique prospectif pour tester le marqueur HLA-B*57:01. Un test épicutané a fourni une confirmation immunologique 6 à 10 semaines après le diagnostic clinique.

L'étude n'a pas évalué les autres critères de jugement de cette revue.

Les données sont à jour en juillet 2018.

Qualité des données probantes

La qualité de l'étude incluse a été jugée moyenne. Certains patients ont été retirés de l'étude et n'ont pas été inclus dans les analyses, et le chercheur qui a diagnostiqué des réactions de HSS n'a pas utilisé de critères cliniques prédéfinis de l'hypersensibilité. Ces questions nous ont amenés à déclasser la valeur probante des données.

Conclusions des auteurs: 

Le dépistage prospectif de HLA-B*57:01 réduit probablement les réactions cutanées d'hypersensibilité grave à l'abacavir chez les patients séropositifs pour le VIH de type 1. Toutefois, ces résultats ne reposent que sur une seule étude, qui présentait un risque élevé de biais d'attrition et de détection.

Nos principaux critères de jugement (nombre des éruptions cutanées graves avec symptômes systémiques et effets à long terme) n'ont pas été évalués dans le cadre de l'essai, et un seul des critères de jugement secondaires a été mesuré (réaction d'hypersensibilité) ; nous n'avons donc trouvé aucune donnée relative à une hospitalisation, à un décès ou à des situations à long terme résultant de lésions liées au médicament.

Nous n'avons trouvé aucune donnée éligible sur les tests génétiques de dépistage lors d’éruptions cutanées graves causées par différents médicaments et différentes classes de médicaments. D'autres essais cliniques portant sur d'autres médicaments et sur différentes populations de patients seraient utiles pour conseiller des changements de politique afin d’améliorer la prévention des réactions cutanées indésirables dues aux traitements médicamenteux.

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Contexte: 

Les réactions cutanées d'origine médicamenteuse se manifestent par un éventail de symptômes cliniques, allant d'éruptions cutanées maculopapuleuses légères à des éruptions cutanées potentiellement mortelles formant des cloques - comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou la nécrolyse épidermique toxique (NET) - qui peuvent entraîner la mort. Des réactions plus légères peuvent être gênantes et entraîner une faible observance du traitement. La pathogenèse de ces réactions médicamenteuses n'est pas encore entièrement comprise ; cependant, il existe des preuves que les tests génétiques effectués avant le traitement peuvent aider à prévoir et à éviter ces réactions dans certains cas.

Objectifs: 

Évaluer les effets d'un dépistage pharmacogénétique prospectif visant à réduire les réactions cutanées associées à des médicaments chez une population de patients.

La stratégie de recherche documentaire: 

Jusqu'en juillet 2018, nous avons effectué des recherches dans les bases de données suivantes : le Cochrane Skin Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase et LILACS. Nous avons également effectué des recherches dans cinq registres d'essais cliniques et vérifié les listes de références des études analysées et des revues pertinentes pour trouver d'autres références à des essais cliniques comparatifs et randomisés (ECR) pertinents.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus les ECR de participants qui avaient fait l'objet d'un dépistage pharmacogénétique prospectif pour déterminer les variantes génétiques associées aux réactions d'hypersensibilité, comparativement à ceux qui n'avaient pas fait l'objet d'un dépistage pharmacogénétique prospectif. Nous avons inclus des participants de tous les milieux, quels que soient leur âge, leur sexe et leur origine ethnique, à qui on avait prescrit des médicaments connus pour causer des réactions d'hypersensibilité de type retardé.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons utilisé les procédures méthodologiques standard définies par Cochrane. Afin d'évaluer les études en vue de leur inclusion à l’analyse, deux auteurs ont examiné indépendamment tous les titres et résumés des publications identifiées lors des recherches. Étant donné qu'une seule étude a été incluse, bon nombre des analyses de données prévues ne s'appliquaient pas à l’étude. Nous avons utilisé GRADE pour évaluer la qualité de l'étude analysée.

Les principaux critères de jugement de l’analyse étaient le nombre d'éruptions cutanées graves accompagnées de symptômes systémiques (comme la fièvre et l'atteinte de plusieurs organes) et les effets à long terme (comme les cicatrices des paupières ou du tissu pulmonaire). Les critères de jugement secondaires étaient l'hospitalisation pour des réactions cutanées dues aux médicaments, des éruptions cutanées formant des cloques (comme le SJS, le syndrome d'hypersensibilité (HSS)) et la mort.

Résultats principaux: 

Une étude, qui était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé et multicentrique, répondait à nos critères d'inclusion. L'essai comprenait 1956 participants adultes (74% d'hommes, avec une moyenne d'âge de 42 ans) dans 265 centres (centres médicaux, hôpitaux, dispensaires) dans 19 pays à travers le monde qui étaient infectés par le VIH de type 1 et qui n'avaient jamais reçu d'abacavir auparavant. Les participants, qui avaient un besoin clinique de traitement par un antirétroviral contenant de l'abacavir, ont été répartis au hasard pour subir un dépistage prospectif de l'antigène leucocytaire humain (HLA) de classe I, locus B, allèle 57:01 (HLA-B*57:01) (groupe dépistage prospectif) avant ce traitement ou pour suivre une approche standard en utilisant l'abacavir sans dépistage prospectif HLA-B*57:01 (groupe témoin). Les participants qui ont obtenu un résultat positif au test HLA-B*57:01 n'ont pas reçu d'abacavir ; ils ont plutôt reçu un traitement antirétroviral qui ne comprenait pas d'abacavir. Le groupe témoin a fait l'objet d'essais pharmacogénétiques HLA-B*57:01 rétrospectivement. La durée de l’essai était de six mois. Chaque participant a été observé pendant six semaines. Les évaluations ont été effectuées au moment de l'admission à l'étude, au départ (le premier jour du traitement par l'abacavir) et aux semaines 1, 2 et 6. Cette étude a été financée par le fabricant de l'abacavir, GlaxoSmithKline.

L'étude n'a évalué aucun de nos principaux critères de jugement, et elle n'a mesuré aucun de nos critères de jugement secondaires isolément. Cependant, elle a évalué un critère de réaction d'hypersensibilité (caractérisée comme sévère) qui comprenait (sans toutefois s'y limiter) nos critères de jugement secondaires tels que l’HSS et le SJS/NET.

L'étude a démontré que le dépistage prospectif du HLA-B*57:01 réduit probablement le nombre des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir. Le nombre de réactions d’HSS diagnostiquées cliniquement à l'abacavir était plus faible dans le groupe de dépistage prospectif (risque relatif (RR) de 0,43, intervalle de confiance à 95 % (IC) de 0,28 à 0,67 ; 1 650 participants ; données de qualité moyenne), tout comme le nombre de réactions d’HSS confirmées immunologiquement (RR 0,02, 95 % 0,00 à 0,37 ; 1644 participants ; données de qualité moyenne). Un résultat positif d'un test épicutané réalisé six à dix semaines après le diagnostic clinique a fourni une confirmation immunologique.

Dans l'ensemble, l'étude démontre un faible risque de biais dans cinq des sept domaines. Le risque de biais de détection était élevé car les réactions d'hypersensibilité ont été diagnostiquées par le chercheur principal sur le site de recrutement sans l'utilisation de critères cliniques prédéfinis. Bien qu'il y ait également un risque élevé de biais d'attrition en raison de l'exclusion des participants dont le suivi des analyses était incomplet, les auteurs ont entrepris une série d'analyses de sensibilité sur la population visée par le traitement, qui ont donné des résultats cohérents avec la première analyse. Nous avons évalué la qualité de l'étude comme étant de qualité moyenne selon les critères de GRADE.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Élise Viodé et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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