Tolérabilité des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) utilisés dans le traitement des manifestations rhumatologiques des maladies inflammatoires de l'intestin

Des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont utilisés pour réduire les douleurs et tuméfactions inflammatoires chez les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) qui présentent des manifestations rhumatologiques (par exemple de l'arthrose). Bien que ces médicaments réduisent efficacement les douleurs et raideurs musculo-squelettiques, leur utilisation au long cours est restreinte par leurs effets secondaires digestifs et l'exacerbation de la maladie (autrement dit l'aggravation de la maladie ou de ses signes et symptômes). Comme alternative aux AINS, les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (COX-2) ont été développés en vue d'une meilleure tolérance (c'est-à-dire que les patients supportent mieux les effets secondaires du médicament). Les inhibiteurs de la COX-2 comprennent des médicaments tels que le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, l'étoricoxib et le lumiracoxib. Le rofécoxib et le valdécoxib ont été retirés du marché dans le monde entier en raison de préoccupations de sécurité (et surtout d'un risque accru de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral) et le lumiracoxib a été retiré dans de nombreux pays en raison de sa toxicité hépatique. En revanche, le célécoxib et étoricoxib sont disponibles sur le marché dans de nombreux pays. Le but de cette revue systématique était d'examiner la tolérabilité et l'innocuité des inhibiteurs de la COX-2 utilisés pour le traitement des manifestations rhumatologiques de MICI. Le terme d'innocuité signifie qu'un médicament ne cause aucun dommage ; l'innocuité est généralement évaluée par le nombre et le type d'effets secondaires causés par le médicament.

Cette revue n'inclut aucune étude évaluant la tolérabilité et l'innocuité des inhibiteurs de la COX-2 retirés du marché (rofécoxib, valdécoxib ou lumiracoxib). Elle a identifié deux études portant sur un total de 381 participants atteints de MICI présentant des manifestations rhumatologiques. Une étude (159 participants) comparait l'étoricoxib (60 à 120 mg/jour) à un placebo (par exemple une pilule de sucre) chez des personnes atteintes d'une MII (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn) en rémission (c.-à-d. sans symptômes) ou en phase active de la maladie (c.-à-d. symptomatiques). L'autre étude (222 participants) comparait deux semaines de traitement avec le célécoxib (200 mg deux fois par jour) à un placebo chez des patients souffrant de rectocolite hémorragique en rémission. L'étude comparant l'étoricoxib à un placebo n'a trouvé aucune preuve claire d'une différence dans la proportion de patients qui ont connu une exacerbation de leur MII après 12 semaines de traitement. Bien que cette étude ait enregistré les effets secondaires ressentis par les participants, ceux-ci ne sont pas rapportés dans le manuscrit de l'étude. L'étude comparant le célécoxib au placebo n'a trouvé aucune preuve claire d'une différence dans la proportion de patients qui ont connu une exacerbation de la rectocolite hémorragique après deux semaines de traitement. La proportion de patients ayant présenté des effets secondaires était similaire dans les groupes célécoxib et placebo (21 % et 17 %, respectivement). Aucun patient dans les deux groupes n'est décédé ni n'a manifesté d'effets secondaires graves. Onze pour cent des patients dans les groupes célécoxib et placebo ont subi des effets secondaires gastro-intestinaux, notamment une augmentation de la fréquence des selles, des hémorragies rectales et une inflammation de la muqueuse. Aucun patient n'a présenté d'effets indésirables cardiovasculaires (c.-à-d. crise cardiaque ou AVC). Aucune toxicité rénale (action d'une substance toxique sur les reins) et aucun effet secondaire thrombotique (formation d'un caillot de sang à l'intérieur d'un vaisseau sanguin) n'ont été signalés. Les résultats des deux études incluses dans cette revue suggèrent que le célécoxib et l'étoricoxib n'aggravent pas les symptômes de la MICI. Toutefois, il convient de noter que les deux études portaient sur un nombre relativement restreint de patients suivis sur une courte durée. En outre, les la qualité globale des preuves qu'elles fournissent a été jugée faible en raison du manque de précision des résultats. Il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives de ces étude quant à la tolérabilité et à l'innocuité du célécoxib et de l'étoricoxib. D'autres études sont nécessaires pour déterminer la tolérabilité et l'innocuité du célécoxib et de l'étoricoxib chez les patients présentant des manifestations rhumatologiques des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

Conclusions des auteurs: 

Les résultats d'exacerbation de la maladie et d'événements indésirables dans la comparaison entre les inhibiteurs de la COX-2 célécoxib et étoricoxib et le placebo étaient incertains. Il n'a donc pas été possible d'en tirer des conclusions définitives concernant la tolérabilité et l'innocuité de l'utilisation à court terme du célécoxib et de l'étoricoxib chez les patients atteints de MICI. Les deux études incluses dans cette revue suggèrent que le célécoxib et l'étoricoxib n'aggravent pas les symptômes des MICI. Toutefois, il convient de noter que les deux études portaient sur des échantillons de relativement petite taille et de courtes durées de suivi. Les praticiens doivent continuer à peser les risques et les avantages de ces médicaments dans le traitement des patients atteints d'une MICI avec manifestations rhumatologiques, afin d'éviter l'exacerbation de la maladie et autres effets indésirables. D'autres essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour déterminer la tolérabilité et l'innocuité du célécoxib et de l'étoricoxib chez ces patients.

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Contexte: 

Des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont utilisés pour réduire les douleurs et tuméfactions inflammatoires chez les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) qui présentent des manifestations rhumatologiques. Bien que ces médicaments réduisent efficacement les douleurs et raideurs musculo-squelettiques, leur utilisation au long cours est restreinte par leurs effets indésirables digestifs et l'exacerbation de la maladie. Comme alternative aux AINS, les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (COX-2) ont été développés en vue d'une meilleure tolérance digestive. Les inhibiteurs de la COX-2 comprennent des médicaments tels que le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, l'étoricoxib et le lumiracoxib. Le rofécoxib et le valdécoxib ont été retirés du marché dans le monde entier en raison de préoccupations de sécurité (et surtout d'un risque accru d'événements indésirables cardiovasculaires) et le lumiracoxib a été retiré dans de nombreux pays en raison de sa toxicité hépatique. En revanche, le célécoxib et étoricoxib sont disponibles sur le marché dans de nombreux pays. Plusieurs études ont examiné si les inhibiteurs de la COX-2 pouvaient être utilisés en toute sécurité pour le traitement des manifestations rhumatologiques des MICI ; ces études donnent toutefois des résultats incohérents. Certains chercheurs ont rapporté des profils de sécurité acceptables pour ces médicaments, tandis que d'autres ont trouvé que les inhibiteurs de la COX-2 étaient associés à des taux élevés d'exacerbation de la maladie.

Objectifs: 

L'objectif de cette revue systématique était d'évaluer la tolérabilité et l'innocuité des inhibiteurs de la COX-2 utilisés pour le traitement des manifestations rhumatologiques des MICI.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué notre recherche dans les bases de données suivantes, de leur création au 19 septembre 2013 : PubMed, EMBASE, MEDLINE et CENTRAL. Aucune restriction de langue n'a été appliquée pour cette recherche. D'autres essais ont été identifiés par une recherche manuelle dans les listes de documents et actes de conférences pertinents, et par des échanges de correspondance avec des experts et les laboratoires pharmaceutiques.

Critères de sélection: 

Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant des inhibiteurs de la COX-2 à un placebo ont été retenus pour l'inclusion. Les participants étaient des patients adultes atteints de MICI et présentant des manifestations rhumatologiques depuis au moins deux semaines.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs ont évalué indépendamment l'éligibilité des essais et extrait les données. La qualité méthodologique a été évaluée en utilisant l'outil d'évaluation du risque de biais Cochrane. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une exacerbation de la maladie, telle que définie par les études incluses. Les critères secondaires incluaient les effets indésirables gastro-intestinaux, la toxicité rénale et les événements cardiovasculaires et thrombotiques. Les données ont été analysées en intention de traiter, en supposant que les patients dont les résultats finaux manquaient avaient eu une exacerbation de leur MICI. Nous avons calculé le risque relatif (RR) et l'intervalle de confiance (IC) à 95 % correspondant pour les résultats dichotomiques. La qualité d'ensemble des preuves a été évaluée au moyen des critères GRADE.

Résultats principaux: 

Nous n'avons trouvé aucun ECR évaluant la tolérabilité ou l'innocuité des inhibiteurs de la COX-2 retirés du marché (rofécoxib, valdécoxib ou lumiracoxib). Deux ECR (n = 381 patients atteints de MICI avec des manifestations rhumatologiques) ont été inclus dans la revue. Une étude (n = 159) comparait l'étoricoxib (60 à 120 mg/jour) à un placebo chez des patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn en rémission ou active. L'autre étude (n = 222) comparait le célécoxib (200 mg deux fois par jour) à un placebo chez des patients atteints de rectocolite hémorragique quiescente. Ces deux études ont été jugées à faible risque de biais. Les deux études incluses n'ont pas été regroupées pour une méta-analyse en raison de différences dans les populations de patients et la durée du traitement. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans l'exacerbation des MICI entre l'étoricoxib et le placebo. Après 12 semaines de traitement, le taux d'exacerbation de la MICI était de 17 % (14/82) dans le groupe étoricoxib contre 19 % (15/77) dans le groupe placebo (RR 0,88, IC à 95 % de 0,45 à 1,69). Une analyse selon la méthode GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était faible en raison de la pauvreté des données (29 événements). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans l'exacerbation de la rectocolite hémorragique entre le célécoxib et le placebo. Après deux semaines de traitement, 4 % (5/112) des patients sous célécoxib ont connu une exacerbation de la rectocolite contre 6 % (7/110) des patients du groupe placebo (RR 0,70, IC à 95 % de 0,23 à 2,14). Une analyse GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était faible en raison de l'extrême pauvreté des données (12 événements). Les effets indésirables ont été relevés au cours de l'étude comparant l'étoricoxib au placebo, mais non rapportés. La proportion de patients ayant présenté des effets indésirables était similaire dans les groupes célécoxib et placebo (21 % et 17 %, respectivement, P >0,20). Aucun patient dans les deux groupes n'est décédé ni n'a manifesté d'effets indésirables graves. Onze pour cent des patients dans les groupes célécoxib et placebo ont subi des effets secondaires gastro-intestinaux (RR 0,97, IC à 95 % de 0,46 à 2,07). Une analyse GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était faible en raison de l'extrême pauvreté des données (24 événements). Les effets indésirables digestifs ont entraîné l'abandon prématuré de l'étude chez 3 % des patients des groupes célécoxib et placebo, respectivement. Ces effets digestifs comprennent l'augmentation de la fréquence des selles, des hémorragies rectales et des inflammations de la muqueuse. Aucun patient n'a présenté d'effets indésirables cardiovasculaires. Aucun cas de toxicité rénale ou d'événements indésirables thrombotiques n'a été rapporté.

Notes de traduction: 

Traduction réalisée par Cochrane France

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.