Combinaison de l’insuline et de médicaments hypoglycémiants oraux chez les patients atteints de diabète de type 2 sous insulinothérapie

Introduction

De nombreuses directives sur le diabète de type 2 préconisent le maintien du taux d’hémoglobine glycosylée (ou glyquée) A1c (HbA1c) en dessous de 7 %. Le taux sanguin d’HbA1c est un marqueur du contrôle de la glycémie sur une longue durée (deux à trois mois). Au cours de l’évolution d’un diabète de type 2, il devient plus difficile d’atteindre ce taux par les modifications du mode de vie (régime alimentaire, activité physique ou les deux) et en prenant seulement des hypoglycémiants oraux. Beaucoup de sujets diabétiques finissent par avoir besoin d’une insulinothérapie pour obtenir un meilleur contrôle de la glycémie. L’insulinothérapie peut être mise en place en utilisant seulement de l’insuline, en monothérapie (ce qui suppose d’arrêter les hypoglycémiants oraux), ou en la combinant à des hypoglycémiants oraux. Dans le premier cas, des hypoglycémiants oraux pourront être ajoutés par la suite si l’insuline en monothérapie ne permet pas d’atteindre un bon taux d’HbA1c. L’hypoglycémie et la prise de poids sont les effets secondaires les plus courants et les mieux connus de l’insulinothérapie. L’ajout de médicaments oraux à l’insuline pourrait réduire la dose d’insuline nécessaire et limiter ainsi ces effets secondaires. Il pourrait toutefois y avoir alors d’autres effets secondaires spécifiques des différents médicaments hypoglycémiants pris par voie orale.

Question de la revue

Évaluer les effets de l’insuline en monothérapie et de l’ajout d’un médicament antidiabétique oral chez les patients atteints de diabète de type 2 déjà traités avec de l’insuline mais dont la glycémie est mal contrôlée.

Contexte

Le bénéfice relatif du maintien sous insuline seule et de l’ajout d’un antidiabétique oral à l’insulinothérapie chez les diabétiques de type 2 dont la glycémie répond mal à l’insuline seule n’est pas précisément établi.

Caractéristiques de l'étude

Toutes les 37 études incluses étaient des essais contrôlés randomisés (études cliniques où les gens sont assignés de façon aléatoire dans un des deux ou plusieurs groupes de traitement), d’une durée de 2 à 12 mois et totalisant 3227 participants. Plusieurs types d’insuline en monothérapie (insuline à durée d’action longue ou moyenne une fois par jour, insuline prémélangée deux fois par jour, traitement par injections multiples d’insuline à courte durée d’action) ont été comparés avec différents types d'antidiabétiques supplémentaires en comprimés : sulfonylurées (par ex. glibenclamide/glyburide), metformine, inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (par ex. acarbose), pioglitazone et inhibiteurs de la DPP-4 (par ex. saxagliptine).

Principaux résultats

L’ajout d’agents oraux à l’insuline en monothérapie a réduit l’HbA1c de 0,4 % à 1 %. La plupart des combinaisons d’antidiabétiques oraux avec de l’insuline ont permis une réduction de la dose d’insuline nécessaire par jour, tandis que cette dose a dû être augmentée ou est restée stable chez les participants prenant de l’insuline en monothérapie. Dans les études rapportant des épisodes d’hypoglycémie, les événements graves ont été rares et un nombre comparable d’hypoglycémies légères à modérées a été observé avec l’insuline en monothérapie et l’association d’antidiabétiques oraux à l’insuline. Cependant, la plupart des études ont rapporté davantage d’épisodes d’hypoglycémie avec l’ajout de sulfonylurées à l’insuline. En outre, l’ajout de sulfonylurées à l’insuline a entraîné une prise de poids supplémentaire de 0,4 kg à 1,9 kg contre -0,8 kg à 2,1 kg dans les groupes sous insuline en monothérapie. Le traitement combiné par la pioglitazone et l’insuline a entraîné une prise de poids supplémentaire moyenne de 3,8 kg par rapport à l’insuline en monothérapie. La différence de prise de poids moyenne sous metformine et insuline par rapport à l’insuline en monothérapie était inférieure de 2,1 kg avec le traitement combiné. Des effets secondaires gastro-intestinaux tels que flatulences et diarrhées ont été rapportés essentiellement avec la metformine et les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase. L’ajout de la pioglitazone à l’insuline a entraîné davantage de cas d’œdème (rétention de liquides dans les tissus) et d’insuffisance cardiaque que l’insuline en monothérapie. Une seule étude a évalué la satisfaction des participants envers le traitement et n’a montré aucune différence substantielle entre l’ajout de glimépiride ou de metformine et de glimépiride à l’insuline et l’insuline en monothérapie. Aucune étude n’a évalué la mortalité toutes causes confondues, la morbidité liée au diabète ou la qualité de vie liée à la santé.

Les données sont à jour à la date de novembre 2015.

Qualité des données probantes

Près d’un tiers des études comptaient 30 participants ou moins. De nombreuses études avaient apparemment une puissance insuffisante et n'étaient donc probablement pas en mesure de répondre à leur propre problématique de recherche. Cela pourrait signifier que des différences potentiellement importantes entre les groupes d’intervention et témoin n’ont pas été détectées. Seules cinq études présentaient un suivi de 12 mois.

Conclusions des auteurs: 

Ajoutés à l’insulinothérapie, tous les hypoglycémiants oraux ont eu des effets positifs sur le contrôle de la glycémie et le besoin d’insuline des patients diabétiques de type 2 dont la glycémie était mal contrôlée sous insuline. L’ajout d’une sulfonylurée a causé davantage d’événements hypoglycémiques. La prise de poids supplémentaire ne peut être évitée que par l’association de metformine à l’insuline. La prescription d'un hypoglycémiant oral en association avec l'insulinothérapie doit tenir compte des autres effets indésirables bien connus des hypoglycémiants oraux.

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Contexte: 

Il est difficile de savoir si les diabétiques de type 2 sous insuline en monothérapie dont la glycémie ne répond pas de façon adéquate devraient continuer leur monothérapie ou pourraient bénéficier de l’ajout d’agents hypoglycémiants oraux à l’insulinothérapie.

Objectifs: 

Évaluer les effets de l’insuline en monothérapie par rapport à l’ajout d’agents hypoglycémiants oraux à l’insuline chez des patients atteints de diabète de type 2 qui sont déjà sous insulinothérapie et dont la glycémie est mal contrôlée.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans le registre central Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, Embase, ClinicalTrials.gov, le registre international des essais cliniques de l’Organisation mondiale de la Santé (ICTRP) et les références bibliographiques des articles. La dernière recherche a été effectuée en novembre 2015 dans toutes les bases de données.

Critères de sélection: 

Essais cliniques contrôlés randomisés d’une durée d’au moins deux mois, comparant l’insuline en monothérapie à des combinaisons d’insuline et d’un ou plusieurs agents hypoglycémiants oraux chez des patients atteints de diabète de type 2.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs de la revue ont sélectionné indépendamment les essais, évalué le risque de biais, extrait les données et évalué la qualité globale des preuves en utilisant le système GRADE. Nous avons résumé les données statistiquement lorsqu’elles étaient disponibles, suffisamment similaires et de qualité suffisante. Nous avons effectué des analyses statistiques conformément aux instructions données dans leManuel Cochrane pour la revue systématique des interventions.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus 37 essais comprenant 40 comparaisons de traitements et portant sur 3227 participants. La durée des interventions variait de 2 à 12 mois pour les essais en groupes parallèles et 2 à 4 mois pour les essais croisés.

La majorité des essais présentaient un risque de biais incertain dans plusieurs domaines. Quatorze essais avaient un risque élevé de biais, principalement d’exécution et de détection. Des monothérapies à l’insuline (insuline à action prolongée une fois par jour, insuline à action moyenne une fois par jour, insuline prémélangée deux fois par jour, basal-bolus en injections multiples) ont été comparées à l’insuline associée à des sulfonylurées (17 comparaisons : glibenclamide = 11, glipizide = 2, tolazamide = 2, gliclazide = 1, glimépiride = 1), de la metformine (11 comparaisons), de la pioglitazone (quatre comparaisons), des inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (quatre comparaisons : acarbose = 3, miglitol = 1), des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) (trois comparaisons : vildagliptine = 1, sitagliptine = 1, saxagliptine = 1) et une combinaison de metformine et de glimépiride (une comparaison). Aucun essai n’a évalué la mortalité toutes causes confondues, la morbidité liée au diabète ou la qualité de vie liée à la santé. Un seul essai a évalué la satisfaction des patients vis-à-vis du traitement, et il n’a montré aucune différence substantielle entre l’ajout de glimépiride ou de metformine et de glimépiride à l’insuline par rapport à l’insuline en monothérapie.

La comparaison du traitement combiné (TC) par l'insuline et une sulfonylurée avec l'insuline en monothérapie (IM) a montré une DM pour l'hémoglobine glyquée A1c (HbA1c) de -1 % (intervalle de confiance (IC) à 95 % (IC) de -1,6 à -0,5) ; P < 0,01 ; 316 participants ; 9 essais ; données de mauvaise qualité). Par rapport à l'IM, le CT insuline-metformine a donné une DM pour l'HbA1c de -0,9 % (IC à 95 % de -1,2 à -0,5 ; P < 0,01 ; 698 participants ; 9 essais ; données de mauvaise qualité). Nous n'avons pas pu combiner les résultats de l'ajout de la pioglitazone à l'insuline. La combinaison d'insuline et d'inhibiteurs de l'alpha-glucosidase a montré, par rapport à l'IM, une DM pour l'HbA1c de -0,4 % (IC à 95 % de -0,5 à -0,2 ; P < 0,01 ; 448 participants ; 3 essais ; données de mauvaise qualité). La combinaison de l'insuline et d'un inhibiteur de la DPP-4 a donné, par rapport à l'IM, une DM pour l'HbA1c de -0,4 % (IC à 95 % de -0,5 à -0,4 ; P < 0,01 ; 265 participants ; 2 essais ; données de mauvaise qualité. Dans la plupart des essais, les participants sous traitement combiné avaient besoin de moins d'insuline, tandis que la dose restait stable ou devait être augmentée chez des participants sous insuline en monothérapie.

Nous n’avons pas réalisé de méta-analyse pour les événements hypoglycémiques car les études incluses utilisaient différentes définitions. Dans la plupart des essais, la combinaison d’insuline et de sulfonylurée entraînait un plus grand nombre d’épisodes d’hypoglycémie légère que l’insuline en monothérapie (fourchette de 2,2 à 6,1 épisodes par participant sous TC contre 2,0 à 2,6 épisodes par participant sous IM ; données de mauvaise qualité). Le traitement combiné avec la pioglitazone a également entraîné plus d’épisodes d’hypoglycémie légère à modérée que l’insuline en monothérapie (fourchette de 15 à 90 épisodes contre 9 à 75 épisodes ; données de mauvaise qualité). Les essais ayant rapporté des épisodes hypoglycémiques dans les autres combinaisons ont trouvé un nombre comparable d’événements d’hypoglycémie légère à modérée (données de mauvaise qualité).

L'ajout d'une sulfonylurée entraînait une prise de poids supplémentaire de 0,4 kg à 1,9 kg contre -0,8 kg à 2,1 kg dans le groupe IM (220 participants ; 7 essais ; données de mauvaise qualité). Le TC avec la pioglitazone a entraîné une plus forte prise de poids que l'IM : DM de 3,8 kg (IC à 95 % de 3,0 à 4,6 ; P < 0,01 ; 288 participants ; 2 essais ; données de mauvaise qualité). Le TC avec la metformine était associé à une perte de poids : DM de -2,1 kg (IC à 95 % de -3,2 à -1,1), P < 0,01 ; 615 participants ; 7 essais ; données de mauvaise qualité). Le TC avec les inhibiteurs de la DPP-4 a produit une prise de poids de -0,7 à 1,3 kg contre 0,6 à 1,1 kg dans le groupe IM (362 participants ; 2 essais ; données de mauvaise qualité). Par rapport au TC avec l'alpha-glucosidase, l'IM a donné une DM de -0,5 kg (IC à 95 % de -1,2 à 0,3) ; P = 0,26 ; 241 participants ; 2 essais ; données de mauvaise qualité).

Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été plus fréquents parmi les patients sous TC avec la metformine (de 7 % à 67 % contre 5 % à 16 %) et avec les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (de 14 % à 75 % contre 4 % à 35 %) que dans les groupes sous IM. Deux essais ont rapporté une fréquence plus élevée des œdèmes sous le TC avec la pioglitazone (de 16 % à 18 % contre 4 % à 7 % avec l'IM).

Notes de traduction: 

Traduction réalisée par Suzanne Assénat et révisée par Cochrane France

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.