Interruptions structurées du traitement (IST) dans l'infection par le VIH chronique non supprimée chez l'adulte

Les interruptions structurées du traitement (IST) appliquées au traitement antirétroviral (TARV) sont étudiées en tant que stratégie alternative dans la prise en charge de l'infection chronique par le VIH depuis 1999. Les recherches concernant l'interruption du traitement (également connue sous le nom de fenêtre thérapeutique) étaient au départ motivées par le désir des patients de soulager la fatigue liée au traitement, de réduire les toxicités associées aux médicaments et de bénéficier d'une meilleure qualité de vie. Chez les patients ne répondant pas au traitement ARV, l'interruption du traitement est mise en œuvre pour interrompre la progression de la résistance du VIH aux médicaments afin de ménager les options thérapeutiques subséquentes. Chez les patients présentant une multirésistance aux médicaments, certaines études anciennes suggéraient que l'interruption du TARV pouvait améliorer la réponse subséquente au traitement. Plus récemment, l'IST a été proposée comme moyen de réduire le coût du traitement du VIH dans les environnements aux ressources limitées.

Nous avons effectué une revue systématique des preuves relatives à l'IST chez les patients atteints d'une infection par le VIH chronique et non supprimée et présentant une multirésistance aux médicaments. Sur la base des études terminées que nous avons examinées, la grande majorité des preuves suggère que l'interruption du TARV chez les patients atteints d'une infection chronique par le VIH, ne répondant pas au traitement et présentant un VIH multirésistant aux médicaments, entraîne plus d'effets délétères que bénéfiques. Ces preuves ne permettent pas de recommander l'utilisation de l'IST chez ces patients.

Conclusions des auteurs: 

Les preuves actuellement disponibles suggèrent principalement une absence d'effet bénéfique des IST avant le changement de traitement chez les patients présentant une virémie non supprimée malgré le TARV. Il existe des preuves d'effets délétères associés aux IST chez des patients atteints d'une maladie relativement avancée en raison de la réduction concomitante de la numération des cellules CD4 et du risque accru de progression clinique de la maladie. À l'heure actuelle, aucune preuve ne permet de recommander l'utilisation des IST dans la catégorie clinique des patients ne répondant pas au traitement.

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Contexte: 

Les interruptions structurées du traitement (IST) appliquées au traitement antirétroviral (TARV) ont été étudiées dans le cadre de nouvelles stratégies de traitement présentant différents objectifs selon les populations concernées. Ces populations incluent : 1) les patients commençant le TARV au cours de l'infection aiguë par le VIH ; 2) les patients atteints d'infection chronique par le VIH, recevant un TARV et dont la virémie a été supprimée avec succès ; et 3) les patients atteints d'une infection chronique par le VIH, ne répondant pas au traitement et présentant une virémie persistante pour cause de multirésistance du VIH aux médicaments (Hirschel 2001 ; Deeks 2002 ; Miller 2003).

Dans une précédente revue Cochrane (Pai 2005), nous avions résumé les preuves relatives aux effets des IST sur l'infection par le VIH chronique supprimée. Dans le cadre de cette revue, nous résumons les preuves relatives aux IST chez les patients atteints d'une infection par le VIH chronique non supprimée pour cause de résistance du VIH aux médicaments. Dans une infection par le VIH non supprimée, les patients ne peuvent pas supprimer la virémie en raison de la présence d'un virus multirésistant aux médicaments. Dans ce cas, on parle également d'échec du traitement.

La résistance aux médicaments est identifiée par la présence de mutations résistantes à l'inclusion.

En tant que stratégie de traitement des patients infectés par le VIH présentant une virémie chronique non supprimée, les IST consistent à interrompre le TARV dans un cadre clinique supervisé pour une durée prédéterminée. Ces interruptions ont plusieurs objectifs, notamment : 1) permettre au virus sauvage de réapparaître et de remplacer le virus mutant résistant dans l'espoir d'améliorer l'efficacité du schéma thérapeutique ARV subséquent ; 2) interrompre le développement de la résistance aux médicaments et ménager les options thérapeutiques subséquentes ; 3) soulager la fatigue liée au traitement et réduire les effets indésirables associés aux médicaments ; et 4) améliorer la qualité de vie (Miller 2003 ; Montaner 2001 ; Vella 2000).

Objectifs: 

L'objectif de notre revue systématique était de résumer les preuves relatives aux effets des interruptions structurées du traitement chez les patients adultes atteints d'une infection par le VIH chronique et non supprimée.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons inclus toutes les études d'intervention disponibles (essais contrôlés randomisés et essais non randomisés) menées auprès de patients infectés par le VIH partout dans le monde. Neuf bases de données couvrant la période janvier 1996 - février 2006 ont été consultées. Nous avons également examiné les références bibliographiques des études pertinentes et contacté des experts dans ce domaine afin d'identifier des recherches non publiés, des résumés et des essais en cours.

Lors de l'examen initial, nous avons identifié un total de 3 186 références bibliographiques potentiellement éligibles issues de neuf bases de données et sources, et avons exclu 2 047 références bibliographiques en double. Les 1 139 références bibliographiques restantes ont été examinées en détail, et nous avons exclu 951 références supplémentaires qui étaient des études de modélisation, des études sur animaux, des études de cas et des articles d'opinion. Comme indiqué sur la Figure 01, le deuxième examen nous a permis d'identifier 188 références bibliographiques éligibles en vue d'un examen complet. Sur ces 188 références, 60 études scientifiques de base, articles et résumés ont été exclus, et 128 articles ont été obtenus dans leur intégralité. Lors du troisième examen, nous avons examiné l'intégralité de tous les articles afin de déterminer leur éligibilité dans la revue. Ces articles ont été classés en trois sous-catégories : 1) infection par le VIH chronique supprimée ; 2) infection par le VIH chronique non supprimée ; et 3) infection aiguë par le VIH. Les études ont été exclues lorsque leurs résumés ne contenaient pas suffisamment d'informations pour être inclus dans nos revues. Au total, 62 études ont finalement été classées dans les catégories de l'infection chronique supprimée, de l'infection aiguë et de l'infection chronique non supprimée. Sur ce total, 17 essais remplissaient les critères d’inclusion dans la revue.

Critères de sélection: 

Critères d'inclusion
Tous les essais contrôlés randomisés et non randomisés disponibles portant sur des interruptions planifiées du traitement chez des patients atteints d'une infection par le VIH chronique non supprimée. Les premières études prospectives pilotes non randomisées portant sur des interruptions de traitement de durées fixes et variables ont également été incluses. Les résumés pertinents d'essais contrôlés randomisés ont également été inclus lorsqu'ils contenaient suffisamment d'informations.

Critères d'exclusion
Les articles, revues, études de modélisation et études scientifiques de base ont été exclus. Les études portant sur les IST chez des patients atteints d'une infection par le VIH chronique supprimée ont été résumées dans une revue séparée. Les études portant sur les IST dans la primo-infection par le VIH dépassaient les limites de cette revue.

Recueil et analyse des données: 

Deux évaluateurs ont extrait les données et évalué l'éligibilité et la qualité des études de manière indépendante. Les divergences ont été résolues en consultant un troisième évaluateur.

Au total, dix-sept études portant sur des IST ont été incluses dans cette revue. Néanmoins, compte tenu de l'hétérogénéité significative des études (en termes de plans d'étude, de populations, de caractéristiques à l’inclusion et de critères de jugement rapportés ; de documentation des mesures de l'effet, des hazard ratios et des risques relatifs), nous avons considéré qu'une méta-analyse n'était pas appropriée.

Résultats principaux: 

Dans les premiers essais pilotes non randomisés, une tendance se dessinait clairement dans les études. Pendant l'interruption du traitement, une baisse des numérations des cellules CD4, une augmentation de la charge virale et un changement de niveau de la résistance génotypique aux médicaments vers un type de VIH plus sauvage étaient rapportés. Ces résultats suggèrent que les IST pourraient être utilisées pour accroître la sensibilité à un schéma thérapeutique de sauvetage optimisé lors de la reprise du traitement. Ces études fournissaient des données utiles et émettaient des hypothèses postérieurement testées dans le cadre d'essais contrôlés randomisés.

Les essais contrôlés randomisés ont été considérés comme de haute qualité. Sur les huit essais contrôlés randomisés examinés, sept étaient terminés et un était en cours et demeurait en aveugle. Sur les sept essais contrôlés randomisés terminés, six rapportaient des tendances virologiques et immunologiques constantes et n'observaient aucun bénéfique significatif en termes de réponse virologique au TARV subséquent dans le groupe des IST par rapport au groupe témoin. De plus, l'essai randomisé terminé de plus grande échelle rapportait un nombre supérieur d'événements de progression clinique de la maladie et des preuves d'impact négatif prolongé sur les numérations des cellules CD4 dans le bras des IST. (Beatty 2005 ; Benson 2004 ; Deeks 2001 ; Lawrence 2003 ; Walmsley 2005 ; Ruiz 2003).

Le seul ECR présentant des résultats différents des autres (GigHAART), qui rapportait un bénéfice virologique et immunologique significatif associé aux IST, prescrivait quant à lui une durée d'IST plus courte et un schéma ARV de sauvetage composé de 8-9 médicaments. Il existait également des différences en termes de caractéristiques de la population de patients dans cette étude, qui ciblait des sujets atteints d'un VIH très avancé (Katlama 2004).

Bien que nous attendions les résultats non aveugles du huitième ECR (OPTIMA), les preuves disponibles à ce jour ne permettent pas de recommander les IST dans le contexte d'une infection par le VIH chronique non supprimée avec échec du traitement antirétroviral. (Brown 2004 ; Holodniy 2004 ; Kyriakides 2002 ; Singer 2006).

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