Il n'y a pas de preuve que les MPAC (PBT1 ou PBT2) soient bénéfiques dans la démence d'Alzheimer

La protéine amyloïde-β (Aß) est fortement impliquée dans le développement de la démence d'Alzheimer où elle s'agglutine en tas, provoquant la dégradation et la mort des cellules cérébrales. Cette agglutination est favorisée par le cuivre et le zinc (ions métalliques) présents dans le cerveau. Les composés atténuateurs métalloprotéines (MPAC) se lient fortement au cuivre et au zinc (ce qu'on appelle la chélation), prévenant l'agglutination d'Aß et favorisant les processus pouvant causer sa dissolution et donc son élimination des cellules du cerveau. C'est pourquoi les MPAC pourraient constituer un traitement potentiel pour la maladie d'Alzheimer. Deux types différents de MPAC ont été utilisés dans des essais cliniques et les médicaments sont connus sous les noms PBT1 et PBT2. L'essai du PBT1 versus placebo (sur 36 patients) n'a mis en évidence, après 36 semaines, aucune différence cognitive ou mémorielle statistiquement significative entre les groupes du traitement actif et du placebo. Nous concluons donc qu'il n'y a actuellement aucune preuve que le traitement au clioquinol (PBT1) ait un effet significatif sur la cognition et en particulier sur la mémoire (telle que mesurée par l'échelle ADAS-Cog) chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le développement de ce médicament a été abandonné. L'essai sur le PBT2 a montré son innocuité après 12 semaines de traitement, mais n'a pas mis en lumière d'effet significatif global sur la cognition ou la mémoire.

Conclusions des auteurs : 

Il n'y a pas de données permettant de savoir si le clioquinol (PBT1) présente un bénéfice clinique positif pour les patients atteints de DA, ou si le médicament est sûr. Nous avons quelques inquiétudes quant à la qualité méthodologique de l'étude ; il y avait un déséquilibre entre les groupes de traitement et de contrôle après randomisation (les participants du groupe de traitement actif avaient un QI moyen pré-morbidité plus élevé) et les analyses secondaires des résultats stratifiées par gravité de la démence au départ. La phase III planifiée de l'essai sur le PBT1 a été abandonnée et le développement de ce composé a été abandonné. Le second essai sur le PBT2 avait été mené plus rigoureusement et montrait qu'après 12 semaines ce composé semblait être sûr et bien toléré chez les personnes atteintes de démence d'Alzheimer légère. De plus grands essais sont maintenant nécessaires pour démontrer l'efficacité cognitive.

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Contexte : 

La démence d'Alzheimer (DA) peut être causée par la formation de plaques séniles extracellulaires composées de bêta-amyloïde (Aß). Des études in vitro et sur des souris ont montré que les composés atténuateurs métalloprotéines (MPAC) favorisent la dissolution et l'élimination des Aß.

Objectifs : 

Évaluer l'efficacité des composés atténuateurs métalloprotéines (MPAC) dans le traitement de la déficience cognitive due à la démence d'Alzheimer.

Stratégie de recherche documentaire : 

Nous avons effectué le 29 juillet 2010 une recherche dans ALOIS, le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la démence et les autres troubles cognitifs, ainsi formulée : Clioquinol OR PBT1 OR PBT2 OR "metal protein" OR MPACS OR MPAC.

Critères de sélection : 

Nous avons inclus des essais randomisés en double aveugle dans lesquels des participants atteints de démence d'Alzheimer recevaient un traitement de MPAC, un groupe parallèle de contrôle recevant un placebo.

Recueil et analyse des données : 

Trois auteurs de la revue (RM, LJ, ELS) ont évalué indépendamment la qualité des essais en conformité avec le Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.

Le principal critère de jugement était la fonction cognitive (mesurée par des tests psychométriques). Les critères secondaires de jugement concernaient les domaines suivants : la qualité de vie, la performance fonctionnelle, l'effet sur le soignant, les biomarqueurs, l'innocuité et les effets indésirables, et la mort.

Résultats principaux : 

Deux essais sur des MPAC ont été identifiés. Un essai avait comparé le clioquinol (PBT1) à un placebo chez 36 patients, dont 32 ​​avaient suffisamment de données pour une analyse per protocole. Après 36 semaines, il n'y avait pas de différence statistiquement significative au niveau de la cognition (telle que mesurée sur l'échelle ADAS-Cog) entre le traitement actif et le groupe placebo. La différence de variation moyenne du score ADAS-Cog, par rapport au début du traitement, entre les groupes clioquinol et placebo aux semaines 24 et 36 était respectivement de 7,37 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,51 à 13,24) et 6,36 (IC à 95 % -0,50 à 13,23). Il n'y avait pas eu d'impact significatif sur les symptômes non-cognitifs ou sur le tableau clinique global. Un participant du groupe de traitement actif avait développé des symptômes neurologiques (altération de l'acuité visuelle et de la vision des couleurs) qui avaient disparu à l'arrêt du traitement et étaient possiblement imputables au médicament.

Dans le deuxième essai, un composé successeur, PBT2, avait été comparé à un placebo chez 78 participants atteints de démence d'Alzheimer légère ; tous avaient été inclus dans l'analyse en intention de traiter. Il n'y avait pas de différence significative dans la variation moyenne, par la méthode des moindres carrés, à la semaine 12 par rapport au départ pour les scores composites, mémoriels ou exécutifs à la batterie de tests neuropsychologiques NTB, entre le placebo et le PBT2. Cependant, deux tests de fonction exécutive participant au NTB indiquaient une amélioration significative par rapport au placebo dans le groupe recevant du PBT2 250 mg, entre le départ et la 12ème semaine : test de maîtrise des catégories (2,8 mots, IC à 95 % 0,1 à 5,4 ; P = 0,041) et « trail making test part B » (-48,0 s, IC à 95 % -83,0 à -13,0 ; P = 0,009). Il n'y avait pas d'effet cognitif significatif sur les échelles MMSE ou ADAS-Cog. Le PBT2 avait un profil d'innocuité favorable.

Notes de traduction : 
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