La déféroxamine mésilate ( déféroxamine) pour la prise en charge de l'excès de fer dans le sang des personnes atteintes de thalassémie qui dépendent de transfusions sanguines

L' hémoglobine transporte l'oxygène dans le sang. Dans la thalassémie, une maladie génétique, parfois le corps ne peut pas produire suffisamment d'hémoglobine. Cela peut être pris en charge par des transfusions sanguines régulières, mais peut conduire à un excès de fer dans l'organisme qui doit être éliminé pour prévenir les lésions organiques.

Le fer est retiré par un traitement chélateur du fer à l'aide d'une substance appelée un chélateur de fer. Le chélateur agit en se fixant aux molécules de fer en excès dans le corps. Lorsque les patients se rendent aux toilettes, cette surcharge ferrique est évacuée du corps.

Trois chélateurs du fer sont couramment utilisés. L'un ( la déféroxamine) est injecté et deux ( la défériprone et le déférasirox) sont pris par voie orale. Le déférasirox est homologué pour une utilisation chez les enfants. La déféroxamine est peu pratique et onéreuse ; motivant les chercheurs afin de trouver des chélateurs du fer oraux, efficaces et sans danger Nous avons trouvé 22 essais contrôlés randomisés comparant des chélateurs du fer. Ces essais ne fournissent pas suffisamment d'informations sur les décès ou des dommages aux organes. Toutefois, ils ont montré que les trois chélateurs de fer étaient aussi bons dans l'élimination de l'excès de fer. Plusieurs essais ont constaté que l'association de déféroxamine et de défériprone ôtaient plus de fer en excès que l'utilisation d'un seul chélateur.

Les Essais montrant les effets secondaires doivent être considérés avec attention. Les effets secondaires avec la déféroxamine comprenaient des douleurs ou des réactions cutanées au site d'injection et des douleurs articulaires. Les effets secondaires avec la défériprone incluent des douleurs articulaires, des nausées, des troubles gastriques et un faible nombre de globules blancs.

Les effets secondaires avec le déférasirox incluent des éruptions cutanées, des augmentations des enzymes hépatiques et une réduction de la fonction rénale. Un Faible nombre de globules blancs et une réduction de la fonction rénale sont d'importants effets secondaires et les patients recevant la défériprone ou le déférasirox devraient être surveillés régulièrement. Les patients étaient trois fois plus susceptibles d'avoir un effet secondaire lorsque la défériprone et la déféroxamine ont été combinés, par rapport à la déféroxamine seule. Trois études ont montré que les patients utilisant la défériprone ont été deux fois et demi plus susceptibles d'avoir des douleurs articulaires par rapport à l'utilisation de la desferrioxamine seule.

Nous n'avons trouvé aucune preuve pour changer les recommandations de traitement actuelles, qui indiquent que la défériprone ou le déférasirox doivent être utilisés pour retirer l'excès de fer lorsque la déféroxamine ne peut pas être utilisée ou est inappropriée. La Food and Drug Administration des États-Unis d'Amérique a approuvé la défériprone « uniquement comme traitement de dernier recours de la surcharge ferrique dans la thalassémie ».

Des essais contrôlés randomisés de plus grande ampleur des traitements par chélateur du fer sont nécessaires, en utilisant des mesures standardisées prédéfinies sur le taux de fer et les dommages aux organes pour permettre une comparaison de ces traitements de valeur.

Conclusions des auteurs: 

La déféroxamine est recommandée pour le traitement de première ligne de la surcharge ferrique chez les personnes atteintes de thalassémie majeure et la défériprone ou le déférasirox sont indiqués pour le traitement de la surcharge ferrique lorsque la déféroxamine est contre-indiquée ou inadéquate. Le déférasirox oral a été autorisé pour le traitement chez les enfants âgés de plus de six ans qui reçoivent des transfusions sanguines fréquentes et chez les enfants âgés de deux à cinq ans qui reçoivent une des transfusions sanguines peu fréquentes. En l'absence d'essais contrôlés randomisés avec un suivi à long terme, il n'existe aucune preuve solide permettant de changer cette conclusion.

L'aggravation du dépôt de fer dans le myocarde chez les patients recevant uniquement de la déféroxamine suggérerait un changement du traitement soit par l'intensification de la déféroxamine soit par l'utilisation du traitement combiné déféroxamine et deferiprone .

Les événements indésirables sont plus élevés chez les patients traités par défériprone par rapport à la déféroxamine et chez les patients traités avec la combinaison défériprone et déféroxamine par rapport à la déféroxamine seule. Les personnes traitées par tout chélateur du fer doivent être placées sous surveillance médicale étroite et avec le traitement par défériprone ou déférasirox elles nécessitent une surveillance régulière repectivement de la numération des neutrophiles ou de la fonction rénale,. Il existe un besoin urgent d'essais de haute qualité, de puissance adéquate, comparant l'efficacité clinique globale et les résultats à long terme de la défériprone, du déférasirox et de la déféroxamine.

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Contexte: 

La thalassémie majeure est une maladie génétique qui se caractérise par une diminution de la capacité à produire l'hémoglobine. On traite l'anémie qui en résulte par des transfusions de globules rouges.

Les transfusions sanguines répétées entraînent une accumulation excessive de fer dans l'organisme (surcharge ferrique), dont le retrait est obtenu au moyen d'un traitement par chélateur du fer. La déféroxamine mésilate ( déféroxamine) est l'un des chélateurs de fer les plus largement utilisés . Des données conséquentes ont montré les effets bénéfiques de la déféroxamine, bien que l'observance au traitement par la déféroxamine soit un problème. Les chélateurs du fer alternatifs par voie orale, la défériprone et le déférasirox, sont aujourd'hui couramment utilisés. Des questions importantes subsistent quant à savoir si la déféroxamine, en monothérapie ou en association avec un chélateur du fer oral, est le meilleur traitement pour un traitement chélateur du fer.

Objectifs: 

Déterminer l'efficacité (dose et méthode d'administration) de la déféroxamine chez les personnes atteintes de thalassémie transfuso-dépendante.

Résumer les données issues d'essais sur l'efficacité clinique et l'innocuité de la déféroxamine pour le traitement de la thalassémie et les comparer avec ceux du déférasirox et de la défériprone.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais sur les hémoglobinopathies du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et autres maladies génétiques. Nous avons également effectué des recherches dans MEDLINE, EMBASE, CENTRAL ( La Bibliothèque Cochrane), LILACS et d'autres bases de données médicales internationales, et des registres d'essais en cours et la Transfusion Evidence Library (www. transfusionevidencelibrary. com). Toutes les recherches ont été mises à jour au 5 mars 2013.

Critères de sélection: 

Les essais contrôlés randomisés comparant la déféroxamine à un placebo, à un autre chélateur du fer, ou comparant deux périodes ou deux doses de traitement par déféroxamine , chez les personnes atteintes de thalassémie transfuso-dépendante.

Recueil et analyse des données: 

Six auteurs travaillant indépendamment ont été impliqués dans l'évaluation de la qualité des essais et de l'extraction des données. Pour un essai, les investigateurs ont fourni des données supplémentaires sur demande.

Résultats principaux: 

Un total de 22 essais impliquant 2187 participants (plage de 11 à 586 participants) ont été inclus. Ces essais comprennent huit comparaisons entre la déféroxamine seule et la défériprone seule ; cinq comparaisons entre la déféroxamine combinée à la défériprone et la défériprone seule ; huit comparaisons entre , la déféroxamine seule et la déféroxamine combinée à la défériprone ; deux comparaisons entre la déféroxamine et le déférasirox ; et deux comparaisons de différentes voies d'administration de la déféroxamine (bolus par rapport à la perfusion continue). Globalement, peu d'essais ont mesuré les mêmes critères de jugement ou les résultats à long terme. Sept essais rapportaient la fonction cardiaque ou la fibrose hépatique comme mesures de lésion organique finale; aucune de ces études ne portaient sur une comparaison avec le déférasirox.

Cinq essais ont rapporté un total de sept décès ; trois chez des patients qui recevaient uniquement de la déféroxamine, deux chez des patients ayant reçu de la déféroxamine et de la défériprone. Un autre décès est survenu chez un patient ayant reçu de la défériprone et un autre ayant reçu du déférasirox seul . Un essai rapportait cinq autres décès chez des patients qui abandonnaient le traitement randomisé (défériprone avec ou sans déféroxamine ) et se reportaient sur la déféroxamine seule.

Un essai prévoyait un suivi de cinq ans, mais a été arrêté prématurément en raison des effets bénéfiques d'une réduction des niveaux de la ferritine sérique chez les patients recevant un traitement associant déféroxamine et deferiprone par rapport à la défériprone seule. Les résultats de cet essai et de trois autres essais suggèrent un avantage de la thérapie associant défériprone et déféroxamine par rapport à la monothérapie pour réduire les réserves de fer mesurées par la ferritine sérique. Cependant, il n'existe aucune preuve quant à l'amélioration de l'efficacité de la thérapie associant défériprone et déféroxamine par rapport à la monothérapie dans les mesures directes ou indirectes du fer hépatique.

Des essais précédents mesurant indirectement la charge en fer du cœur par la mesure du signal T2* en imagerie par résonance magnétique suggéraient que la défériprone pourrait réduire le fer cardiaque plus rapidement que la déféroxamine. Cependant, la méta-analyse de deux essais a montré une fraction d'éjection ventriculaire gauche significativement plus basse chez les patients ayant reçu de la déféroxamine seule par rapport à ceux qui recevaient un traitement combiné de déféroxamine et de défériprone.

Les événements indésirables ont été recueillis dans 18 essais. Ils se produisaient avec tous les traitements, mais étaient significativement moins probables avec la défériprone qu'avec la déféroxamine dans un essai, le risque relatif 0,45 (intervalle de confiance à 95%, entre 0,24 et 0,84) et significativement moins probables avec la déféroxamine seule qu'avec la déféroxamine combinée à la défériprone dans deux autres essais, risque relatif de 0,33 (intervalle de confiance à 95 % 0,13 à 0,84). En particulier, quatre études ont rapporté des arrêts prématurés en raison d'événements indésirables dus à la défériprone ; un seul d'entre eux rapportait des arrêts prématurés associés à la . déféroxamine Également dans un essai, les événements indésirables sont survenus à une fréquence plus élevée chez les patients ayant reçu le déférasirox que ceux sous déféroxamine. Huit essais ont rapporté des réactions locales indésirables au site de la perfusion de la déféroxamine, notamment douleur et gonflement. Les événements indésirables associés à la défériprone incluaient douleurs articulaires, troubles gastro-intestinaux, augmentation des enzymes hépatiques et neutropénie ; les événements indésirables associés au déférasirox comprenaient augmentation des enzymes hépatiques et atteinte rénale. La surveillance régulière de la numération des globules blancs a été recommandée avec la déferiprone et la surveillance des fonctions hépatique et rénale avec le déférasirox.

En résumé, la déféroxamine et les chélateurs du fer par voie orale ,défériprone et déférasirox, produisent des réductions significatives des réserves de fer chez les personnes, transfuso-dépendantes en surcharge ferreuse.

Il n'existe aucune preuve issue d'essais cliniques randomisés permettant de suggérer que l'un de ces chélateurs aboutit significativement à une plus grande réduction des lésions organiques à terme, bien que dans deux essais, le traitement associant déféroxamine et défériprone a montré une amélioration supérieure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche que la déféroxamine utilisée seule .

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.