Quels sont les bénéfices et les risques des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ?

Contexte de la revue

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire évolutive causée par des substances chimiques nocives inhalées et principalement observée chez les personnes qui fument du tabac. Ces substances chimiques déclenchent une cascade de réactions inflammatoires qui endommagent les structures pulmonaires et augmentent également la production de mucus dans les voies respiratoires. Ces processus aboutissent à des symptômes intermittents d’essoufflement et à une diminution de la capacité d’effectuer les tâches quotidiennes. En outre, les personnes souffrant de BPCO risquent de développer des exacerbations (« poussées »), qui sont de plus en plus fréquentes et plus sévères au fil du temps. Les effets de la BPCO varient selon les individus, non seulement en fonction de la gravité de l’atteinte mais également en raison de différences dans la réponse aux médicaments, la condition physique et les pathologies associées. Le seul moyen de prévenir d'autres lésions pulmonaires est généralement d’arrêter de fumer.

Les médicaments prescrits pour traiter la BPCO visent généralement à améliorer les symptômes, à réduire les exacerbations ou les deux. Dans les stades précoces, les bronchodilatateurs sont utiles parce qu'ils détendent les petits muscles des voies respiratoires et permettent le passage d’une plus grande quantité d’air à l’inspiration et à l’expiration. Certains agents à longue durée d’action peuvent réduire les exacerbations. Des inhalations de corticoïdes peuvent être ajoutées spécifiquement pour résoudre l'inflammation dans les poumons et réduire ainsi légèrement le nombre d'exacerbations.

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4) sont une classe relativement nouvelle de médicaments, mis sur le marché pour améliorer la BPCO et produisant des effets à la fois bronchodilatateurs et anti-inflammatoires. Les deux molécules actuellement disponibles, le roflumilast et le cilomilast, sont administrés sous forme de comprimés. Notre revue a recueilli et analysé les essais existants afin de définir les bénéfices et les risques des inhibiteurs de la PDE 4 dans la BPCO.

Qu’avons-nous examiné ?

Nous avons trouvé 34 essais portant sur 24 084 adultes, avec des résultats rapportés jusqu'à octobre 2016. Ces essais ont principalement été menés chez les personnes atteintes de BPCO modérée à très sévère qui avaient arrêté les autres médicaments habituellement employés. Cependant, la poursuite du traitement habituel était autorisée dans sept essais. Les essais duraient entre 6 et 52 semaines et l'âge moyen des participants était de 64 ans. Les essais étaient tous financés par des fabricants d’inhibiteurs de la PDE4.

Qu’avons-nous découvert ?

Par rapport au placebo, ces médicaments apportent une petite amélioration des paramètres de mesure de la fonction pulmonaire et réduisent la probabilité d'une exacerbation de la BPCO. Sur la base de ces résultats, nous pensions que sur 100 personnes ayant pris des inhibiteurs de la PDE4 tous les jours pendant un an, 28 auraient au moins une exacerbation, soit cinq fois moins que celles qui ne prenaient pas ces médicaments.

Pourtant, les patients ont rapporté que ces médicaments n’amélioraient que modestement leur niveau de dyspnée et leur qualité de vie. En outre, environ 5 % à 10 % des participants aux essais ayant pris du roflumilast ou du cilomilast ont rapporté des effets secondaires tels que diarrhées, nausées et vomissements. Nous pensions que sur 100 personnes ayant pris des inhibiteurs de la PDE4 tous les jours pendant un an, 11 auraient des diarrhées, soit sept fois plus que celles qui ne prenaient pas ces médicaments. Il y avait également deux à trois fois plus de risques de troubles du sommeil ou l'humeur avec une dose totale de 500 µg de roflumilast, bien que le nombre total d'incidents rapportés soit resté faible. Il n’y avait aucun effet sur les taux d’hospitalisation et de décès. Les effets étaient les mêmes quelle que soit la gravité de la BPCO ou l’association d'autres médicaments pour son traitement.

Qualité des données

Les études étaient généralement bien conçues car les participants ne savaient pas s’ils prenaient ce nouveau traitement ou un placebo. Dans l'ensemble, nous avons jugé que les données probantes étaient de qualité moyenne à bonne.

Le problème est que les essais publiés par des laboratoires pharmaceutiques font état de bien meilleurs résultats avec ces médicaments que ceux qui n’ont pas été publiés. Il est donc important que les données d’essai non publiées soient rendues accessibles et tenues à jour. Les données sur les effets indésirables psychiatriques n’ont pas été publiées. Des essais à plus long terme sont nécessaires pour obtenir une estimation plus précise des bénéfices et de l’innocuité de ces médicaments au fil du temps, et notamment de leur potentiel de ralentir la progression de la BPCO.

Conclusions des auteurs: 

Chez les personnes souffrant de BPCO, les inhibiteurs de la PDE4 ont apporté un avantage par rapport au placebo en améliorant la fonction pulmonaire et en réduisant la probabilité des exacerbations ; cependant, ils ont eu peu d’impact sur la qualité de vie ou les symptômes. Les effets indésirables gastro-intestinaux et la perte de poids étaient fréquents et les données de sécurité soumises à la Food and Drug Administration (FDA) ont soulevé des inquiétudes quant à de possibles événements indésirables psychiatriques sous roflumilast. Les résultats de cette revue sont prudemment favorables à l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE4 dans la BPCO. Ces médicaments sont surtout utiles comme traitement adjuvant dans un sous-groupe de patients présentant des symptômes persistants ou des crises malgré la prise en charge optimale de leur BPCO. Cet avis s’inscrit dans la ligne des directives GOLD 2017. Des essais à plus long terme sont nécessaires pour déterminer si les inhibiteurs de la PDE4 sont ou non en mesure de modifier le déclin du VEMS, les hospitalisations ou la mortalité dans la BPCO.

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Contexte: 

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) se manifeste par une toux, des expectorations ou une dyspnée et une diminution de la fonction pulmonaire, de la qualité de vie et de l’espérance de vie. À l’exception du sevrage tabagique, il n’existe pas de traitement qui ralentisse la diminution de la fonction pulmonaire. Le roflumilast et le cilomilast sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4) oraux, proposés pour réduire l’inflammation des voies respiratoires et la bronchoconstriction observées dans la BPCO. Cette revue est une mise à jour d’une revue Cochrane publiée pour la première fois en 2011 et mise à jour en 2013.

Objectifs: 

Évaluer l'efficacité et l’innocuité des inhibiteurs de la PDE4 oraux dans la prise en charge de la BPCO stable.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons identifié des essais contrôlés randomisés (ECR) dans le Registre des essais du Groupe Cochrane sur les maladies respiratoires (dernière recherche en octobre 2016). Nous avons trouvé d’autres essais dans des registres d’essais cliniques en ligne.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus les ECR qui comparaient les inhibiteurs de la PDE4 par voie orale à un placebo chez les personnes souffrant de BPCO, en acceptant une co-administration du traitement standard de la BPCO.

Recueil et analyse des données: 

Un auteur de la revue a extrait les données et un second auteur les a vérifiées. Nous avons regroupé les données rapportées dans le logiciel Review Manager sous forme de différences moyennes (DM), de différences moyennes standardisées (DMS) ou de rapports des cotes (RC). Nous avons converti les rapports de cotes en effets absolus du traitement dans un tableau de résumé des résultats.

Résultats principaux: 

Trente-quatre ECR étudiant le roflumilast (20 essais, 17 627 participants) ou le cilomilast (14 essais, 6457 participants), d’une durée comprise entre six semaines et un an, remplissaient nos critères d'inclusion. Ils portaient sur des sujets recrutés dans des centres d’études internationaux et souffrant de BPCO modérée à très sévère (stades GOLD II à IV selon la classification de l’Initiative mondiale pour la BPCO), dont l'âge moyen était de 64 ans.

Nous avons considéré que la qualité méthodologique des 34 essais publiés et non publiés était acceptable dans l’ensemble. Le traitement par un inhibiteur de la PDE4 était associé à une amélioration significative du volume expiratoire maximal-seconde (VEMS) pendant la période d'essai par rapport à un placebo (DM de 51,53 ml ; intervalle de confiance (IC) à 95 % de 43,17 à 59,90, 27 essais, 20 585 participants, données de qualité modérée en raison d’une hétérogénéité et d'un risque de biais de notification modérés). Il y a eu de petites améliorations de la qualité de vie (questionnaire SGRQ, DM de -1,06 unités, IC à 95 % de -1,68 à -0,43, 11 essais, 7645 participants, données de qualité modérée en raison de l’hétérogénéité et d'un risque de biais de notification modérés) et des symptômes de la BPCO, mais aucun changement significatif de la tolérance à l’effort. Le traitement par un inhibiteur de la PDE4 était associé à une réduction du risque d'exacerbation de la BPCO (RC 0,78, IC à 95 % de 0,73 à 0,83 ; 23 essais totalisant 19 948 participants, données de bonne qualité). Pour 100 personnes traitées avec des inhibiteurs de la PDE4, cinq de plus que sous placebo n’avaient aucune exacerbation pendant la période d'étude (nombre de sujets à traiter pour obtenir un résultat bénéfique supplémentaire (NSTb) 20, IC à 95 % de 16 à 26). Les participants des groupes de traitement ont été plus nombreux à présenter des événements indésirables sans gravité que ceux des groupes témoins, en particulier divers symptômes gastro-intestinaux tels que diarrhée, nausées, vomissements ou dyspepsie. Sur 100 personnes traitées avec des inhibiteurs de la PDE4, sept de plus ont souffert de diarrhée pendant la période d'étude que dans les groupes placebo (nombre de sujets nécessaire obtenir un effet nocif supplémentaire (NSTn) 15, IC à 95 % de 13 à 17). Le roflumilast, en particulier, était associé à une perte de poids pendant la période d’essai et à une augmentation des insomnies et des symptômes dépressifs. Il n’y a eu aucun effet significatif du traitement sur les événements indésirables graves non mortels (RC 0,99, IC à 95 % de 0,91 à 1,07) ou la mortalité (RC 0,97, IC à 95 % de 0,76 à 1,23), bien que les décès aient été rares pendant les essais. Les participants traités avec des inhibiteurs de la PDE4 étaient plus susceptibles d’abandonner l’essai en raison d'effets indésirables ; en moyenne, 14 % des sujets des groupes de traitement ont abandonné, contre 8 % dans les groupes témoins.

Notes de traduction: 

Traduction réalisée par Suzanne Assénat et révisée par Cochrane France

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.