موضوع چیست؟
تقریبا در 0.4% از بارداری‌ها، جنین متولد نشده رشد ضعیفی دارد زیرا جفت قادر به تامین تغذیه کافی نیست. این نوزادان به دلیل کمبود تغذیه و اکسیژن در معرض خطر بالای مرگ در رحم قرار دارند. به همین دلیل، پزشکان اغلب این نوزادان را پیش از دوره ترم کامل به دنیا می‌آورند تا آنها را خارج از رحم تغذیه کنند. اما این تولدهای زودرس به این معناست که نوزادان نارس بوده و وزن بسیار کمی دارند. به همین دلیل، در ماه‌های اول زندگی و در طولانی‌مدت در معرض خطر مشکلات شدید سلامت قرار می‌گیرند. هدف از این مرور کاکرین آن بود که بفهمیم داروهایی که بر مسیر نیتریک اکسید تاثیر می‌گذارند (مانند سیلدنافیل (sildenafil)، تادالافیل (tadalafil)، ال-آرژنین (L-arginine) و نیتروگلیسیرین (nitroglycerin))، می‌توانند پیامدها را برای این نوزادان بهبود بخشند یا خیر. فقط نوزادانی را مطالعه کردیم که محدودیت رشد آنها به دلیل مشکلات جفت بود. همه مطالعات مرتبط را برای پاسخ دادن به این سوال گردآوری و آنالیز کردیم.
چرا این موضوع مهم است؟
در حال حاضر، هیچ درمان موثر شناخته شده‌ای وجود ندارد که عملکرد جفت را بهبود بخشد، بنابراین تولد زودرس تنها گزینه است. علاقه زیادی به مطالعه داروهایی وجود دارد که ممکن است جریان خون را از مادر به جفت بهبود بخشند. هدف از این درمان، بهبود نحوه عملکرد جفت است تا رشد کودک پیش از تولد بهبود یابد، این امر به پزشکان اجازه می‌دهد تا تولد را به تاخیر اندازند و در نهایت شانس بقای (survival) نوزاد سالم را افزایش دهند.
ما به چه شواهدی دست یافتیم؟
برای یافتن مطالعات منتشر شده تا 16 جولای 2022 به جست‌وجو پرداختیم و هشت مطالعه به سوال پژوهشی ما پاسخ می‌دهند. چهار داروی مختلف مرتبط (سیلدنافیل، تادالافیل، ال-آرژنین و نیتروگلیسیرین) مورد بررسی قرار گرفتند. هیچ یک از چهار دارو منجر به زنده ماندن نوزادان بیشتری نشد. با این حال، برای سه مورد از چهار درمان (تادالافیل، ال-آرژنین و نیتروگلیسیرین)، درمان فقط در گروه‌های کوچکی از زنان باردار مورد بررسی قرار گرفت و بنابراین نتیجه‌گیری قطعی دشوار است.
سیلدنافیل سیترات در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (5 مطالعه، 516 زن)
پنج مطالعه (کانادا، استرالیا و نیوزلند، هلند، بریتانیا و برزیل) شامل 516 زن باردار با محدودیت رشد جنین وارد شدند.
سیلدنافیل در مقایسه با دارونما یا عدم درمان احتمالا تفاوتی را در میزان بروز مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، مورتالیتی جنین و مورتالیتی نوزادی ایجاد نمی‌کند.
تادالافیل در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (1 مطالعه، 87 زن)
یک مطالعه (ژاپن) شامل 87 زن باردار با محدودیت رشد جنین وارد مرور شد.
تادالافیل احتمالا تفاوتی را در میزان بروز مورتالیتی به هر علتی، مورتالیتی جنین و مورتالیتی نوزادی ایجاد نمی‌کند.
ال-آرژنین در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (1 مطالعه، 43 زن)
یک مطالعه (فرانسه) شامل 43 زن باردار با محدودیت رشد جنین وارد مرور شد. این مطالعه پیامدهای اولیه را ارزیابی نکرد.
نیتروگلیسیرین در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (1 مطالعه، 23 زن)
یک مطالعه (برزیل) شامل 43 زن باردار با محدودیت رشد جنین وارد مرور شد.
تاثیر مداخله بر پیامدهای اولیه قابل تخمین نیست زیرا هیچ موردی از مورتالیتی جنین یا نوزاد در زنان شرکت‌کننده در هر دو گروه مداخله رخ نداد.
سیلدنافیل سیترات در مقایسه با نیتروگلیسیرین (1 مطالعه، 23 زن)
یک مطالعه (برزیل) شامل 23 زن باردار با محدودیت رشد جنین وارد مرور شد.
تاثیر مداخله بر پیامدهای اولیه قابل تخمین نیست زیرا هیچ موردی از مورتالیتی جنین یا نوزاد در زنان شرکت‌کننده در هر دو گروه مداخله رخ نداد.
این یافته‌ها به چه معنا هستند؟
برای داروهایی که مورد بررسی قرار گرفته‌اند، سیلدنافیل احتمالا شانس بقای (survival) کوتاه‌مدت (سالم) نوزادانی را که از محدودیت رشد در دوران بارداری رنج می‌برند، افزایش نمی‌دهد. داده‌های کافی برای قضاوت در مورد تادالافیل، ال-آرژنین و نیتروگلیسیرین وجود ندارد. برای سیلدنافیل نسبتا مطمئن هستیم که این مورد است، اما برای دیگر درمان‌ها، انجام مطالعات بیشتری برای ارائه اطلاعات کافی برای پاسخ به این سوال مورد نیاز است. هم‌چنین، هیچ یک از مطالعات در مورد تاثیرات طولانی‌مدت این داروها گزارشی را ندادند، که دانستن این اطلاعات واقعا مهم است.
احتمالا به نظر نمی‌رسد مداخلاتی که بر مسیر نیتریک اکسید تاثیر می‌گذارند، بر مورتالیتی به هر علتی (جنین و نوزادان) در زنان باردار حامل نوزاد با FGR تاثیر بگذارند، اگرچه شواهد بیشتری در این زمینه مورد نیاز است. قطعیت این شواهد برای سیلدنافیل در سطح متوسط و برای تادالافیل و نیتروگلیسیرین در سطح پائین است.
برای سیلدنافیل مقدار مناسبی از داده‌ها از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده در دسترس قرار دارد، اما تعداد شرکت‌کنندگان اندک است. بنابراین، سطح قطعیت شواهد متوسط است. برای دیگر مداخلات بررسی شده در این مرور، داده‌های کافی وجود ندارد، به این معنی که نمی‌دانیم این مداخلات پیامدهای مادر و پری‌ناتال را در زنان باردار با FGR بهبود می‌بخشند یا خیر.
محدودیت رشد جنین (fetal growth restriction; FGR) وضعیتی است به معنای رشد ضعیف جنین در رحم. یکی از علل FGR، نارسایی جفت است. تخمین زده می‌شود که شروع زودهنگام FGR شدید در < هفته 32 بارداری حدود 0.4% از بارداری‌ها را درگیر می‌کند. این فنوتیپ شدید با خطر بالای مرگ‌ومیر جنین، مورتالیتی نوزادی، و موربیدیتی نوزادی همراه است. در حال حاضر، هیچ درمان علّی وجود ندارد، و مدیریت بالینی آن بر تشخیص تولد زودرس به منظور پیشگیری از مرگ‌ومیر جنین متمرکز است. علاقه به مداخلاتی که هدف‌شان بهبود عملکرد جفت است و با تجویز عوامل دارویی موثر بر مسیر نیتریک اکسید باعث وازودیلاتاسیون (vasodilatation) می‌شود، افزایش یافته است.
هدف از این مرور سیستماتیک و متاآنالیز داده‌های ترکیب شده (aggregate data)، ارزیابی تاثیرات مفید و مضر مداخلات موثر بر مسیر نیتریک اکسید در مقایسه با دارونما (placebo)، عدم درمان، یا داروهای مختلف موثر بر این مسیر در مقابل یکدیگر، در زنان باردار با شروع زودرس FGR شدید است.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین؛ ClinicalTrials.gov ؛ پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت ( ICTRP ) (16 جولای 2022)، و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را جست‌وجو کردیم.
تمامی مقایسه‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را از مداخلات موثر بر مسیر نیتریک اکسید در مقایسه با دارونما، عدم درمان، یا داروی دیگری که بر این مسیر تاثیر می‌گذارد، در زنان باردار با شروع زودرس FGR شدید و با منشا جفتی، برای گنجاندن در این مرور در نظر گرفتیم.
برای گردآوری و آنالیز داده‌ها، از روش‌های استاندارد گروه بارداری و زایمان در کاکرین استفاده کردیم.
در مجموع هشت مطالعه (679 زن) را در این مرور وارد کردیم که همه آنها به ارائه داده و انجام آنالیز کمک کردند. مطالعات شناسایی شده پنج مقایسه مختلف را گزارش می‌کنند: سیلدنافیل (sildenafil) در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، تادالافیل (tadalafil) در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، ال-آرژنین (L-arginine) در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، نیتروگلیسیرین (nitroglycerin) در مقایسه با دارونما یا عدم درمان و سیلدنافیل در مقایسه با نیتروگلیسیرین.
خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده، در سطح پائین یا نامشخص ارزیابی شد. در دو مطالعه نسبت به مداخله کورسازی انجام نشده بود. قطعیت شواهد برای پیامدهای اولیه برای مداخله سیلدنافیل در سطح متوسط و برای تادالافیل و نیتروگلیسیرین در سطح پائین ارزیابی شد (به دلیل تعداد کم شرکت‌کنندگان و تعداد کم رویدادها). برای مداخله ال-آرژنین، پیامدهای اولیه گزارش نشدند.
سیلدنافیل سیترات در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (5 مطالعه، 516 زن)
پنج مطالعه (کانادا، استرالیا و نیوزلند، هلند، بریتانیا و برزیل) شامل 516 زن باردار با FGR وارد شدند. سطح قطعیت شواهد را متوسط ارزیابی کردیم.
سیلدنافیل در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) دارد (خطر نسبی (RR): 1.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 1.27؛ 5 مطالعه، 516 زن)؛ ممکن است مورتالیتی جنین را کاهش داده (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.60 تا 1.12؛ 5 مطالعه، 516 زن) و مورتالیتی نوزادی را افزایش دهد (RR: 1.45؛ 95% CI؛ 0.90 تا 2.33؛ 5 مطالعه، 397 زن)، اگرچه نتایج برای مورتالیتی جنین و نوزاد نامطمئن است، 95% فواصل اطمینان گسترده بوده و از خط عدم تاثیر عبور می‌کنند.
تادالافیل در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (1 مطالعه، 87 زن)
یک مطالعه (ژاپن) شامل 87 زن باردار با FGR وارد شد. سطح قطعیت شواهد را پائین ارزیابی کردیم.
تادالافیل در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی (خطر نسبی (RR): 0.20؛ 95% CI؛ 0.02 تا 1.60، یک مطالعه، 87 زن)؛ مورتالیتی جنین (RR: 0.11؛ 95% CI؛ 0.01 تا 1.96، یک مطالعه، 87 زن)؛ و مورتالیتی نوزادی (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.06 تا 13.70، یک مطالعه، 83 زن) داشته باشد.
ال-آرژنین در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (1 مطالعه، 43 زن)
یک مطالعه (فرانسه) شامل 43 زن باردار با FGR وارد شد. این مطالعه پیامدهای اولیه را ارزیابی نکرد.
نیتروگلیسیرین در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (1 مطالعه، 23 زن)
یک مطالعه (برزیل) شامل 23 زن باردار با FGR وارد شد. سطح قطعیت شواهد را پائین ارزیابی کردیم. به دلیل عدم وقوع رویداد در زنان شرکت‌کننده در هر دو گروه، تاثیر مداخله بر پیامدهای اولیه قابل تخمین نیست.
سیلدنافیل سیترات در مقایسه با نیتروگلیسیرین (1 مطالعه، 23 زن)
یک مطالعه (برزیل) شامل 23 زن باردار با FGR وارد شد. سطح قطعیت شواهد را پائین ارزیابی کردیم.
به دلیل عدم وقوع رویداد در زنان شرکت‌کننده در هر دو گروه، تاثیر مداخله بر پیامدهای اولیه قابل تخمین نیست.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.