پیام‌های کلیدی
• اگرچه کافئین معمولا برای نوزادانی که خیلی زود به دنیا می‌آیند تجویز می‌شود، موثرترین دوز آن مشخص نیست.
• دوزهای بالاتر کافئین ممکن است تنفس و رشد و تکامل طولانی‌مدت نوزاد را بهبود بخشند، اما به‌طور بالقوه تاثیرات ناخواسته‌ای نیز دارند.
چرا برای نوزادانی که خیلی زود به دنیا می‌آیند، کافئین تجویز می‌شود؟
نوزادانی که خیلی زود (نارس) متولد می‌شوند، به ویژه پیش از هفته 28 بارداری، در مقایسه با نوزادانی که در دوره ترم یا نزدیک ترم به دنیا می‌آیند، بیشتر در معرض خطر مرگ‌ومیر، بیماری‌های ریوی و اختلالات مغزی قرار دارند. به عنوان مثال، برخی از این نوزادان دچار معلولیت‌های ذهنی، نابینایی، یا ناشنوایی می‌شوند. کافئین به‌طور گسترده‌ای در نوزادان نارس استفاده می‌شود، عمدتا برای بهبود تنفس و کاهش حملات آپنه (یعنی وقفه موقتی تنفسی) و نیاز به استفاده از دستگاه‌های تنفسی.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بفهمیم که دوز بالای کافئین برای بهبود موارد زیر بهتر از کافئین دوز استاندارد در نوزادانی است که خیلی زود به دنیا می‌آیند:
• مورتالیتی پیش از ترخیص از بیمارستان؛
• رشد و تکامل طولانی‌مدت در سنین 18 تا 24 ماه و 3 تا 5 سال.
هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که دوز بالای کافئین با تاثیرات ناخواسته‌ای همراه است یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که دوزهای بالای کافئین را در مقایسه با دوزهای استاندارد کافئین در نوزادانی که خیلی زود به دنیا آمدند، بررسی کردند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هفت مطالعه را در این مرور با مجموع 894 نوزاد نارس وارد کردیم. دو مطالعه استفاده از کافئین را برای پیشگیری از وقوع آپنه، و سه مطالعه استفاده از آن را برای درمان آپنه ارزیابی کردند؛ یک مطالعه برای مدیریت اکستوباسیون (یعنی برداشتن لوله جاگذاری شده در نای)؛ و یک مطالعه کافئین مورد استفاده را برای درمان آپنه یا کمک به اکستوباسیون ارزیابی کردند.
در گروه‌های با دوز بالا، دوز بارگیری (یعنی اولین دوز) از 30 میلی‌گرم/کیلوگرم تا 80 میلی‌گرم/کیلوگرم؛ و دوزهای نگهدارنده (یعنی منظم روزانه) کافئین از 12 میلی‌گرم/کیلوگرم تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم متغیر بودند.
استراتژی‌های تجویز کافئین با دوز بالا ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مرگ‌ومیر پیش از ترخیص از بیمارستان و بروز عوارض جانبی ناخواسته داشته باشد.
مشخص نیست که استراتژی‌های کافئین با دوز بالا باعث کاهش مرگ‌ومیر پیش از ترخیص از بیمارستان، طول مدت بستری در بیمارستان یا تشنج‌ها می‌شود یا خیر؛ فقط یک مطالعه کوچک گزارشی را از رشد و تکامل طولانی‌مدت نوزاد ارائه داد.
هیچ مطالعه‌ای پیامد «مرگ‌ومیر یا رشد و تکامل طولانی‌مدت» را در کودکان سنین 18 تا 24 ماه و 3 تا 5 سال گزارش نکرد.
استراتژی‌های تجویز کافئین با دوز بالا احتمالا نرخ بیماری‌های مزمن ریوی را کاهش می‌دهند.
سه مطالعه در حال انجام هستند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان ما به شواهد مربوط به بیماری‌های مزمن ریوی در حد متوسط است زیرا مطالعات کوچک بودند و از روش‌هایی استفاده کردند که در نتایج‌شان احتمال وجود سوگیری را مطرح می‌کردند. به دلیل نحوه انجام مطالعات، به شواهد مربوط به مورتالیتی و تاثیرات ناخواسته اعتماد چندانی نداریم و تعداد مطالعات برای اطمینان از نتایج پیامدهای‌مان کافی نیست. با توجه به دلایلی که در بالا ذکر شد و فقط یک مطالعه کوچک که اطلاعاتی را گزارش کرد، به شواهد مربوط به رشد و تکامل طولانی‌مدت اطمینان نداریم. در کل، بعید است نتایج مطالعات منعکس کننده نتایج همه مطالعاتی باشند که در این زمینه انجام شده، برخی از آنها هنوز نتایج‌شان را عمومی نکرده‌اند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا می 2022 به‌روز است.
استراتژی‌های کافئین با دوز بالا در نوزادان نارس ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر کاهش مورتالیتی پیش از ترخیص از بیمارستان یا عوارض جانبی داشته باشند. در رابطه با اینکه استراتژی‌های کافئین با دوز بالا باعث بهبود ناتوانی ماژور تکامل سیستم عصبی، طول مدت بستری در بیمارستان یا تشنج‌ها می‌شوند یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم. هیچ مطالعه‌ای پیامد مورتالیتی یا ناتوانی ماژور تکامل سیستم عصبی را در کودکان سنین 18 تا 24 ماه و 3 تا 5 سال گزارش نکرد. استراتژی‌های تجویز کافئین با دوز بالا احتمالا نرخ دیسپلازی برونکوپولمونری را کاهش می‌دهند.
کارآزمایی‌هایی که اخیرا تکمیل شدند و کارآزمایی‌های آتی باید پیامد طولانی‌مدت تکامل سیستم عصبی را در کودکانی که در دوره نوزادی در معرض استراتژی‌های مختلف دوز کافئین قرار داشتند، گزارش کنند. داده‌هایی برای نوزادان بسیار نارس مورد نیاز است، زیرا این جمعیت در معرض بالاترین خطر مورتالیتی و موربیدیتی قرار دارند. با این حال، هنگام تجویز دوزهای بالا در اولین ساعات زندگی، زمانی که خطر خونریزی داخل جمجمه بالاتر است، رعایت احتیاط لازم است. مطالعات مشاهده‌ای ممکن است اطلاعات مفیدی را در مورد آسیب‌های بالقوه بالاترین دوزها ارائه دهند.
نوزادان بسیار نارس اغلب نیاز به حمایت تنفسی دارند و بنابراین در معرض خطر بالای ابتلا به دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia) (بیماری مزمن ریوی) و ناتوانی تکامل سیستم عصبی در مراحل بعدی زندگی قرار دارند. کافئین به‌طور گسترده برای پیشگیری و درمان آپنه (apnea) (وقفه موقتی تنفسی) مرتبط با پره‌ماچوریتی و تسهیل اکستوباسیون (extubation) استفاده می‌شود. اگرچه رژیم‌های دوزبندی شناخته‌شده برای دهه‌ها مورد استفاده قرار گرفته‌اند، دوزهای بالاتر برای بهبود بیشتر پیامدهای نوزادی پیشنهاد شده‌اند. با این حال، مطالعات مشاهده‌ای نشان می‌دهند که دوزهای بالاتر ممکن است با آسیب‌هایی همراه باشند.
تعیین تاثیرات دوزهای بالاتر کافئین در برابر دوزهای استاندارد آن بر مورتالیتی و ناتوانی ماژور تکامل سیستم عصبی در نوزادان نارس مبتلا (یا در معرض خطر ابتلا) به آپنه یا پری‌اکستوباسیون (peri-extubation).
در ماه می 2022 به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO)، و پایگاه clinicaltrials.gov پرداختیم. هم‌چنین فهرست منابع مقالات مرتبط را برای شناسایی مطالعات بیشتر بررسی کردیم.
RCTهای تصادفی‌سازی شده، شبه-RCTها و RCTهای خوشه‌ای (cluster) را وارد کردیم که به مقایسه استراتژی‌های دوز بالا با دوز استاندارد در نوزادان نارس پرداختند. استراتژی‌های با دوز بالا به صورت دوز بارگیری (loading dose) بالا (بیش از 20 میلی‌گرم کافئین سیترات (caffeine citrate)/کیلوگرم) یا دوز نگهدارنده (maintenance dose) بالا (بیش از 10 میلی‌گرم کافئین سیترات/کیلوگرم/روز) تعریف شدند. استراتژی‌های دوز استاندارد به صورت دوز بارگیری استاندارد (20 میلی‌گرم یا کمتر از کافئین سیترات/کیلوگرم) یا دوز نگهدارنده استاندارد (10 میلی‌گرم یا کمتر کافئین سیترات/کیلوگرم/روز) تعریف شدند. سه مقایسه دیگر را با توجه به اندیکاسیون شروع تجویز کافئین مشخص کردیم: 1) کارآزمایی‌های پیشگیری، یعنی نوزادان نارس متولد شده در کمتر از 34 هفته بارداری که در معرض خطر ابتلا به آپنه هستند؛ 2) کارآزمایی‌های درمانی، یعنی نوزادان نارس متولد شده در کمتر از 37 هفته بارداری، با علائم آپنه؛ 3) کارآزمایی‌های اکستوباسیون: نوزادان نارس متولد شده در کمتر از هفته 34 بارداری، پیش از انجام اکستوباسیون برنامه‌ریزی شده.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. تاثیرات درمان را با استفاده از یک مدل اثر ثابت (fixed-effect model) با خطر نسبی (RR) برای داده‌های رتبه‌ای (categorical) و میانگین (mean)، انحراف معیار (standard deviation; SD)، و تفاوت میانگین (MD) را برای داده‌های پیوسته (continuous data) ارزیابی کردیم.
هفت کارآزمایی را شامل 894 نوزاد بسیار نارس (که در مقایسه 1 گزارش شدند، یعنی دارای هر اندیکاسیونی) در این مرور گنجاندیم.
دو مطالعه شامل نوزادان برای پیشگیری از وقوع آپنه (مقایسه 2)، چهار مطالعه برای درمان آپنه (مقایسه 3) و دو مطالعه برای مدیریت اکستوباسیون (مقایسه 4) بودند؛ یک مطالعه، شامل اندیکاسیونی برای تجویز کافئین هم برای درمان آپنه و هم برای مدیریت اکستوباسیون بودند (در مقایسه 1، مقایسه 3 و مقایسه 4 گزارش شدند).
در گروه‌های با دوز بالا، دوز بارگیری و نگهدارنده کافئین به ترتیب از 30 میلی‌گرم/کیلوگرم تا 80 میلی‌گرم/کیلوگرم و 12 میلی‌گرم/کیلوگرم تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم متغیر بود؛ در گروه‌های با دوز استاندارد، دوز بارگیری و نگهدارنده کافئین به ترتیب از 6 میلی‌گرم/کیلوگرم تا 25 میلی‌گرم/کیلوگرم، و 3 میلی‌گرم/کیلوگرم تا 10 میلی‌گرم/کیلوگرم متغیر بودند.
دو مطالعه سه گروه مطالعه داشتند: نوزادان در سه دوز مختلف تصادفی‌سازی شدند (دو مورد از آنها با تعریف ما از دوز بالا و یک مورد با تعریف ما از دوز استاندارد مطابقت داشتند)؛ کافئین با دوز بالا و کافئین با دوز استاندارد با تجویز تئوفیلین (theophylline) مقایسه شد (مورد دوم در یک مرور جداگانه گنجانده شد).
شش مورد از هفت مطالعه وارد شده دوز بارگیری بالا و نگهدارنده بالا را با دوز بارگیری استاندارد و دوز نگهدارنده استاندارد مقایسه کردند، در حالی که در یک مطالعه دوز بارگیری استاندارد و دوز نگهدارنده بالا با دوز بارگیری استاندارد و دوز نگهدارنده استاندارد مقایسه شدند.
استراتژی‌های کافئین با دوز بالا (تجویز برای هر اندیکاسیونی) ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی پیش از ترخیص از بیمارستان داشته باشد (خطر نسبی (RR): 0.86؛ 95%فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 1.38؛ تفاوت خطر (risk difference; RD): 0.01-؛ 95% CI؛ 0.05- تا 0.03؛ I² برای RR و RD معادل 0%؛ 5 مطالعه، 723 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). فقط یک مطالعه که 74 نوزاد را ثبت‌نام کرد، ناتوانی ماژور تکامل سیستم عصبی را در کودکان سنین سه تا پنج سال گزارش کرد (RR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.24؛ RD: -0.15؛ 95% CI؛ 0.42- تا 0.13؛ 46 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ مطالعه‌ای پیامد مورتالیتی یا ناتوانی ماژور تکامل سیستم عصبی را در کودکان سنین 18 تا 24 ماه و 3 تا 5 سال گزارش نکرد. پنج مطالعه دیسپلازی برونکوپولمونری را در سنین جنینی (postmenstrual age) 36 هفته گزارش کردند (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.94؛ RD: -0.08؛ 95% CI؛ 0.15- تا 0.02-؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت دستیابی به یک منفعت (NNTB) = 13؛ I² برای RR و RD معادل 0%؛ 723 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). استراتژی‌های کافئین با دوز بالا ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر عوارض جانبی داشته باشند (RR: 1.66؛ 95% CI؛ 0.86 تا 3.23؛ RD: 0.03؛ 95% CI؛ 0.01- تا 0.07؛ I² برای RR و RD برابر با 0%؛ 5 مطالعه، 593 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد برای طول مدت بستری در بیمارستان (داده‌های گزارش شده در سه مطالعه را نمی‌توان در متاآنالیز تجمیع کرد، زیرا پیامدها به صورت میانه (median) و دامنه بین چارکی (interquartile range) بیان شدند) و تشنج‌ها (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 0.79 تا 2.53؛ RD: 0.14؛ 95% CI؛ 0.09- تا 0.36؛ 1 مطالعه، 74 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بسیار نامطمئن است.
سه کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم که در چین، مصر و نیوزیلند انجام می‌شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.