هدف این مرور چیست؟
COVID-19 یک بیماری تنفسی عفونی است که توسط ویروس کرونا به نام SARS-CoV-2 ایجاد می‌شود. اگر عفونت شدید شود، افراد مبتلا ممکن است به مراقبتهای ویژه و حمایتی در بیمارستان، از جمله ونتیلاسیون مکانیکی نیاز پیدا کنند.
داروهای مورد استفاده برای بیماری‌های دیگر در مدیریت COVID-19 آزمایش شدند، از جمله کلروکین (chloroquine) که برای مالاریا تجویز می‌شود؛ و هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine) که در مدیریت بیماری‌های روماتیسمی، مانند آرتریت روماتوئید یا لوپوس اریتماتوز سیستمیک، استفاده می‌شود. ما به دنبال شواهدی از تأثیرات این داروها در درمان افراد مبتلا به این بیماری؛ در پیشگیری از بروز بیماری در افرادی که در معرض خطر ابتلا به بیماری بودند، مانند کارکنان بخش بهداشت؛ و افرادی که در معرض ویروس بیماری قرار گرفتند، بودیم.
پیام‌های کلیدی
هیدروکسی‌کلروکین باعث کاهش مرگ‌ومیر ناشی از COVID-19 نمی‌شود، و احتمالا تعداد افرادی را که به ونتیلاسیون مکانیکی نیاز پیدا می‌کنند، کاهش نمی‌دهد.
هیدروکسی‌کلروکین نسبت به درمان دارونما (placebo) منجر به بروز عوارض جانبی بیشتری شد، اگرچه به نظر نمی‌رسید که تاثیری بر افزایش تعداد عوارض ناخواسته جدی داشته باشد.
ما فکر نمی‌کنیم که لزومی به آغاز مطالعات جدیدی با محوریت بررسی هیدروکسی‌کلروکین در درمان COVID-19 باشد.
چه موضوعی در این مرور مطالعه شد؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که تجویز کلروکین و هیدروکسی‌کلروکین را برای افراد مبتلا به COVID-19؛ افرادی که خطر بالای مواجهه با ویروس داشتند؛ و افرادی که در معرض ویروس قرار گرفته‌اند، بررسی کردند.
ما 14 مطالعه مرتبط را به دست آوردیم. 12 مطالعه از کلروکین یا هیدروکسی‌کلروکین برای درمان COVID-19 در 8569 بیمار بزرگسال استفاده کردند؛ دو مطالعه هیدروکسی‌کلروکین را برای پیشگیری از ابتلا به COVID-19 در 3346 فرد بزرگسال در معرض ویروس تجویز کردند، اما هیچ علامتی از عفونت نداشتند. ما هیچ مطالعه کامل شده‌ای را از این داروها برای پیشگیری از ابتلا به COVID-19 در افرادی که در معرض خطر مواجهه با ویروس بودند، پیدا نکردیم؛ مطالعات هنوز در حال انجام هستند.
این مطالعات در چین، برزیل، مصر، ایران، تایوان، آمریکای شمالی، و اروپا انجام شدند؛ یک مطالعه به صورت بین‌المللی در سراسر جهان انجام شد. قسمتی از منابع مالی برخی از مطالعات توسط شرکت‌های دارویی تامین شد که هیدروکسی‌کلروکین تولید می‌کنند.
نتایج اصلی مرور ما چه هستند؟
درمان COVID-19
در مقایسه با مراقبتهای معمول یا دارونما، هیدروکسی‌کلروکین:
· واضحا تاثیری بر تعداد افراد فوت شده نداشت (مرگ‌ومیر به هر علتی؛ 9 مطالعه با حضور 8208 نفر)؛
· احتمالا تاثیری بر تعداد افراد نیازمند به ونتیلاسیون مکانیکی نگذاشت (3 مطالعه؛ 4521 نفر)؛
· ممکن است بر تعداد افرادی که پس از 14 روز هنوز از نظر ویروس مثبت بودند، تأثیری نداشته باشد (3 مطالعه؛ 213 نفر).
ما مطمئن نیستیم که هیدروکسی‌کلروکین بر تعداد افرادی که نشانه‌های آنها پس از 28 روز بهبود می‌یابد، تأثیری می‌گذارد یا خیر.
در مقایسه با سایر درمان‌های ضد-ویروسی (لوپیناویر (lopinavir) به علاوه ریتوناویر (ritonavir))، کلروکین تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مدت زمان سپری شده تا بهبود نشانه‌ها ایجاد کرد (1 مطالعه؛ 22 نفر).
در یک مطالعه با مشارکت 444 نفر، هیدروکسی‌کلروکین تجویز شده با آزیترومایسین (azithromycin) (یک آنتی‌بیوتیک) در مقایسه با مراقبتهای معمول هیچ تفاوتی را در موارد زیر ایجاد نکرد:
- تعداد افراد فوت شده؛
· تعداد افرادی که به ونتیلاسیون مکانیکی نیاز پیدا کردند؛ یا
· مدت زمان سپری شده در بیمارستان.
هیدروکسی‌كلروكین در مقایسه با فبوکسوستات (febuxostat) (دارویی برای درمان نقرس)، تفاوتی را در تعداد افراد بستری در بیمارستان یا تغییراتی را كه در اسكن ریه‌های افراد دیده شد، ایجاد نکرد؛ هیچ موردی از مرگ‌ومیر گزارش نشد (1 مطالعه؛ 60 نفر).
پیشگیری از ابتلا به COVID-19 در افراد در معرض آن
ما مطمئن نیستیم که هیدروکسی کلروکین در مقایسه با دارونما، تاثیری بر تعداد افراد مبتلا به COVID-19، یا تعداد افرادی که با COVID-19 در بیمارستان بستری می‌شوند، داشته یا خیر (1 مطالعه؛ 821 نفر).
هیدروکسی‌کلروکین در مقایسه با مراقبتهای معمول، هیچ تفاوتی را در خطر ابتلا به COVID-19، یا آنتی‌بادی‌های ایجاد شده علیه ویروس، در افراد در معرض آن ایجاد نکرد (1 مطالعه؛ 2525 نفر).
عوارض جانبی
هیدروکسی‌کلروکین در مقایسه با مراقبتهای معمول یا دارونما، برای درمان COVID-19:
· احتمالا خطر عوارض جانبی خفیف را افزایش می‌دهد (6 مطالعه؛ 1394 نفر)؛
· ممکن است خطر عوارض جانبی جدی را افزایش ندهد (6 مطالعه؛ 1004 نفر).
وقتی هیدروکسی‌کلروکین همراه با آزیترومایسین تجویز شد، خطر هرگونه عوارض جانبی را افزایش داد، اما هیچ تفاوتی را در خطر اثرات ناخواسته جدی ایجاد نکرد (1 مطالعه؛ 444 نفر).
در مقایسه با لوپیناویر به علاوه ریتوناویر، کلروکین تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر عوارض جانبی ایجاد کرد (1 مطالعه ؛ 22 نفر).
زمانی که هیدروکسی‌کلروکین برای پیشگیری از ابتلا به COVID-19 استفاده می‌شود، در مقایسه با دارونما احتمالا اثرات ناخواسته بیشتری را ایجاد می‌کند، اما ممکن است خطر اثرات ناخواسته مضر و جدی را افزایش ندهد (1 مطالعه؛ 700 نفر).
ما چقدر به این نتایج اطمینان داریم؟
ما به نتایج خود از نظر تعداد افراد فوت شده اطمینان داشته و نسبت به تعداد افراد نیازمند به ونتیلاسیون مکانیکی اطمینان متوسطی داریم. ما نسبت به اثرات ناخواسته درمان با هیدروکسی‌کلروکین اطمینان متوسط داریم، اما در مورد نتایج خود برای اثرات ناخواسته جدی اطمینان کمتری داریم؛ این نتایج ممکن است با شواهد بیشتر تغییر کنند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد منتشر شده را تا 15 سپتامبر 2020 وارد کردیم.
HCQ تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر خطر مرگ‌ومیر بیماران مبتلا به COVID-19 دارد و احتمالا تاثیری بر پیشرفت به سوی نیاز به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی نمی‌گذارد. عوارض جانبی در مقایسه با دارونما سه برابر شد، اما عوارض جانبی جدی بسیار اندکی یافت شدند. هیچ کارآزمایی دیگری با محوریت هیدروکسی‌کلروکین یا کلروکین نباید برای درمان انجام شود.
این نتایج احتمال تاثیر دارو را در محافظت از افراد در برابر عفونت کمتر می‌کند، گرچه این امر به طور کامل منتفی نمی‌شود. کاملا معقول است که کارآزمایی‌های مربوط به پیشگیری از عفونت تکمیل شوند، و اطمینان حاصل شود که این موارد با استاندارد بالایی به انجام برسند تا نتایج بدون ابهامی ارائه شوند.
پاندمی بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) منجر به مورتالیتی قابل‌توجهی شده است. برخی از متخصصان تجویز کلروکین (chloroquine; CQ) و هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine; HCQ) را برای درمان یا پیشگیری از بیماری پیشنهاد کردند. اثربخشی و ایمنی این داروها در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده ارزیابی شده است.
ارزیابی اثرات کلروکین (CQ) یا هیدروکسی‌کلروکین (HCQ) برای:
1) درمان افراد مبتلا به COVID-19 بر مرگ‌ومیر و زمان سپری شده تا پاک‌سازی ویروس از بدن بیماران؛
2) پیشگیری از ابتلا به عفونت در افراد در معرض خطر مواجهه با SARS-CoV-2؛
3) پیشگیری از ابتلا به عفونت در افراد مواجهه یافته با SARS-CoV-2.
پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ کارآزمایی‌های کنترل شده (www.controlled-trials.com)، و منابع اختصاصی COVID-19 www.covid-nma.com و covid-19.cochrane.org را برای یافتن مطالعاتی با هر نوع وضعیت انتشار و به هر زبانی، جست‌وجو کردیم. همه جست‌وجوها را تا 15 سپتامبر 2020 انجام دادیم. برای شناسایی مطالعات منتشر نشده و در حال انجام با محققان تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که کلروکین یا هیدروکسی‌کلروکین را در افراد مبتلا به COVID-19، افراد در معرض خطر مواجهه با COVID-19، و افراد مواجهه یافته با COVID-19 آزمایش کردند.
اطلاعات مربوط به عوارض جانبی (از هر نوعی، جدی، و طولانی شدن فاصله-QT در الکتروکاردیوگرام) نیز استخراج شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن نتایج جست‌وجوها را ارزیابی کردند، داده‌ها را از مطالعات وارد شده استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین بررسی کردند. برای شفاف‌سازی و به دست آوردن داده‌های بیشتر از برخی مطالعات، با نویسندگان آنها تماس گرفتیم. از خطرات نسبی (RR) برای پیامدهای دو حالتی و تفاوت میانگین (MD) برای پیامدهای پیوسته، با 95% فاصله اطمینان (CI) استفاده کردیم. با استفاده از یک مدل اثرات تصادفی برای پیامدهایی که تجمیع تخمین اثرگذاری برای آنها مناسب بود، متاآنالیز را انجام دادیم.
1. درمان بیماری COVID-19
ما 12 کارآزمایی را شامل 8569 شرکت‌کننده وارد کردیم، که همه آنها بزرگسال بودند. مطالعات از چین (4)؛ برزیل، مصر، ایران، اسپانیا، تایوان، انگلیس، و آمریکای شمالی (هر کدام 1 مطالعه)؛ و یک تحقیق جهانی انجام شده در 30 کشور (1 مطالعه)، بودند. نه مطالعه در بیماران بستری در بیمارستان، و سه مورد در شرایط سرپایی انجام شدند. شدت بیماری، شیوع بیماری‌های همراه، و استفاده از مداخلات همزمان به‌طور قابل توجهی بین کارآزمایی‌ها متفاوت بودند. برای چندین کارآزمایی، خطرات سوگیری بالقوه‌ای را در همه دامنه‌ها پیدا کردیم.
در نه کارآزمایی HCQ با مراقبت استاندارد (7779 شرکت‌کننده)، و در یک کارآزمایی HCQ با دارونما (placebo) (491 شرکت‌کننده) مقایسه شد؛ برنامه‌های دوزبندی متنوع بودند. HCQ تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مرگ‌ومیر به هر علتی ایجاد می‌کند (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.19؛ 8208 شرکت‌کننده؛ 9 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بالا). یک تجزیهوتحلیل حساسیت با استفاده از نتایج اصلاح شده قصد درمان (intention-to-treat) از سه کارآزمایی برآورد تخمین اثرگذاری تلفیقی را تحت تأثیر قرار نداد.
HCQ ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نسبت افراد PCR منفی برای SARS-CoV-2 در نمونه‌های تنفسی در روز 14 از زمان ورود به مطالعه ایجاد کند (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.10؛ 213 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت پائین). HCQ احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در پیشرفت به سوی نیاز به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی می‌شود (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.37؛ 4521 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). HCQ احتمالا باعث افزایش تقریبا سه-برابری خطر ابتلا به عوارض جانبی می‌شود (RR: 2.90؛ 95% CI؛ 1.49 تا 5.64؛ 1394 شرکت‌کننده؛ 6 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اما ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر عوارض جانبی جدی بر جای بگذارد (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.79؛ 1004 شرکت‌کننده؛ 6 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت پائین). ما در مورد تأثیر HCQ بر زمان سپری شده تا بهبودی بالینی یا خطر طولانی شدن فاصله-QT بر الکتروکاردیوگرام اطمینان بسیار کمی داریم (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
یک کارآزمایی (22 شرکت‌کننده) بیماران را به‌طور تصادفی به گروه‌های درمان با CQ در مقابل لوپیناویر/ریتوناویر، دارویی با اثربخشی ناشناخته در برابر SARS-CoV-2، وارد کرد، و هیچ تفاوتی را برای بهبود بالینی یا عوارض جانبی گزارش نداد.
یک کارآزمایی HCQ را در ترکیب با آزیترومایسین در برابر مراقبت استاندارد (444 شرکت‌کننده) مقایسه کرد. این کارآزمایی تفاوتی را در مرگ‌ومیر، نیاز به ونتیلاسیون مکانیکی، طول مدت بستری در بیمارستان، یا عوارض جانبی جدی تشخیص نداد. خطر بالاتری از بروز عوارض جانبی در بازوی HCQ-و-آزیترومایسین گزارش شد؛ این عوارض شامل طولانی شدن فاصله-QT در زمان اندازه‌گیری بود.
یک کارآزمایی HCQ را با فبوکسوستات (febuxostat)، داروی دیگری با اثر ناشناخته در برابر SARS-CoV-2 (60 شرکت‌کننده)، مقایسه کرد. هیچ تفاوتی در خطر بستری شدن در بیمارستان یا تغییر در نمای ریه در اسکن‌های توموگرافی کامپیوتری (CT) مشاهده نشد؛ هیچ گزارشی از مرگ‌ومیر وجود نداشت.
2. پیشگیری از بیماری COVID-19 در افراد در معرض خطر مواجهه با SARS-CoV-2
کارآزمایی‌های در حال انجام هنوز نتایجی را برای این هدف گزارش نکرده‌اند.
3. پیشگیری از بیماری COVID-19 در افراد مواجهه یافته با SARS-CoV-2
یک کارآزمایی (821 شرکت‌کننده) HCQ را با دارونما به عنوان یک عامل پروفیلاکتیک در ایالات متحده آمریکا (حدود 90% از شرکت‌کنندگان) و کانادا مقایسه کرد. بزرگسالان بدون علامت (66% کارکنان بخش مراقبتهای سلامت؛ میانگین سنی 40 سال؛ 73% بدون بیماری همراه) با سابقه مواجهه با افرادی که COVID-19 آنها تأیید شد، وارد مطالعه شدند. ما در مورد تأثیر HCQ بر پیامدهای اولیه، که حوادث اندکی برای آنها گزارش شد، اطمینان بسیار کمی داریم: 20/821 (2.4%) مبتلا به COVID-19 تائید شده در 14 روز پس از ورود به مطالعه شدند، و 2/821 (0.2%) به دلیل COVID-19 در بیمارستان بستری شدند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). HCQ در مقایسه با دارونما احتمالا خطر عوارض جانبی را افزایش می‌دهد (RR: 2.39؛ 95% CI؛ 1.83 تا 3.11؛ 700 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). HCQ ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی جدی شود (بدون RR: هیچ شرکت‌کننده‌ای دچار عوارض جانبی جدی نشد؛ شواهد با قطعیت پائین).
یک کارآزمایی خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده (2525 شرکت‌کننده) HCQ را با مراقبت استاندارد در پیشگیری از COVID-19 در افرادی با سابقه مواجهه با SARS-CoV-2 در اسپانیا مقایسه کرد. بیشتر شرکت‌کنندگان در خانه‌های سالمندان مشغول به کار بوده یا در آنجا اقامت داشتند؛ میانگین سنی آنها 49 سال بود. هیچ تفاوتی در خطر COVID-19 تایید شده علامت‌دار یا تولید آنتی‌بادی‌ها علیه SARS-CoV-2 بین دو بازوی مطالعه وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.