سوال مطالعه مروری
محققان شواهد را در مورد اثربخشی و ایمنی متفورمین در مقایسه با دیگر عوامل القای تخمک‌گذاری، برای القای تخمک‌گذاری در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) مرور کردند. پیامدهای مورد علاقه، عبارت بودند از نرخ تولد زنده، عوارض جانبی گوارشی و پیامدهای اضافی باروری.
پیشینه
زنان مبتلا به PCOS اغلب بسیار کم پریود می‌شوند یا اصلا پریود نمی‌شوند، زیرا تخمک‌گذاری (آزاد کردن تخمک) ندارند، که می‌تواند منجر به ناباروری شود. آنها همچنین ممکن است دچار مشکلاتی مانند چاقی و دیابت شوند. سطوح بالای انسولین، هورمونی که اجازه می‌دهد تا بدن از قند برای انرژی استفاده کند، ممکن است علت PCOS باشد و سطوح آن به‌طور کلی در زنان چاق بالاتر است. متفورمین کمک می‌کند تا بدن از انسولین به‌طور موثرتری استفاده کند و تخمک‌گذاری را در زنان مبتلا به PCOS بهبود می‌بخشد. با این حال، متفورمین ممکن است عوارض جانبی مانند تهوع، اسهال یا یبوست (عوارض جانبی گوارشی) ایجاد کند.
ویژگی‌های مطالعه
ما به دنبال مطالعاتی در زنان مبتلا به PCOS بودیم که به مقایسه متفورمین به تنهایی یا با CC، لتروزول (letrozole) یا LOD، در برابر CC، لتروزول، LOD، دارونما (placebo) (درمان ساختگی) یا عدم درمان پرداخته بودند. این مرور نسخه قبلی مرور را به‌روز می‌کند. ما 41 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (که در آن زنان به‌طور تصادفی به گروه درمان اختصاص داده شدند) را با 4552 زن وارد کردیم. 13 مطالعه برای این به‌روزرسانی جدید بودند. ما نتایج را از مطالعات ترکیب کرده و کیفیت مطالعات را با قضاوت در این مورد که تا چه حد به نتایج آنها اعتماد داریم، ارزیابی کردیم. شواهد تا دسامبر 2018 به‌روز است.
نتایج کلیدی
متفورمین در مقابل دارونما/عدم درمان
متفورمین ممکن است احتمال داشتن تولد زنده را در مقایسه با عدم درمان یا دارونما افزایش دهد، با این حال زنان دریافت کننده متفورمین احتمالا بیشتر دچار عوارض گوارشی می‌شوند. با دارونما، نرخ تولد زنده معادل 19% است و این می‌تواند با متفورمین بین 19% و 37% باشد. خطر عوارض جانبی گوارشی با دارونما 10% است، اما با متفورمین بالاتر و بین 22% و 40% است. زنان دریافت کننده متفورمین احتمالا شانس بیشتری برای باردار شدن دارند و ممکن است به احتمال زیاد تخمک‌گذاری داشته باشند. ما در مورد تاثیر متفورمین در مقایسه با دارونما یا عدم درمان بر سقط جنین مطمئن نیستیم.
متفورمین به‌علاوه CC در مقابل CC به‌تنهایی
ما مطمئن نیستیم که متفورمین به‌علاوه CC باعث بهبود نرخ تولد زنده در مقایسه با CC به‌تنهایی می‌شود، اما عوارض جانبی گوارشی احتمالا شایع‌تر هستند. نرخ تولد زنده با CC به‌تنهایی 24% است که ممکن است با ترکیب متفورمین و CC، بین 23% تا 34% باشد. خطر عوارض جانبی گوارشی با CC به‌تنهایی 9% است که با ترکیب متفورمین و CC، به 21% تا 37% افزایش می‌یابد. با این حال، نرخ بارداری احتمالا با متفورمین و CC بهبود می‌یابد. نرخ تخمک‌گذاری ممکن است با متفورمین و CC بهبود یابد. هیچ شواهد روشنی از تاثیر آنها بر سقط جنین وجود ندارد.
متفورمین در مقابل CC
ما تمام مطالعات را ترکیب کرده و دریافتیم که کیفیت شواهد بسیار پایین بود، نتایج متناقض بوده و ما نمی‌توانیم نتیجه‌گیری قطعی داشته باشیم. زنان چاق نرخ تولد زنده کمتری با متفورمین داشتند، در حالی که زنان غیرچاق منفعت احتمالی از متفورمین بردند. نرخ تولد زنده زنان غیرچاق با CC معادل 26% است که ممکن است با متفورمین به 26% تا 50% افزایش یابد. با این حال، در زنان چاق، نرخ تولد زنده 22% است که ممکن است با متفورمین به 5% تا 13% کاهش یابد. به‌طور مشابه، میان زنان چاق دریافت کننده متفورمین ممکن است نرخ پایین‌تری از بارداری بالینی و تخمک‌گذاری دیده شود در حالی که، زنان غیرچاق مصرف کننده متفورمین ممکن است بارداری‌های بیشتری داشته باشند؛ تفاوت روشنی در میزان تخمک‌گذاری وجود نداشت. ما مطمئن نیستیم که تفاوتی در میزان سقط جنین بین زنان مصرف کننده متفورمین یا CC وجود داشته باشد. هیچ مطالعه‌ای عوارض جانبی گوارشی را گزارش نکردند.
ممکن است شاخص توده بدنی (معیار وزن سالم بر اساس قد و وزن) زن بر نوع درمان دریافتی فرد تاثیر بگذارد، اگر چه تحقیقات بیشتری برای تثبیت این موضوع مورد نیاز است. بهبود محدود در پیامدها مانند دیابت با متفورمین، اهمیت از دست دادن وزن و تنظیم شیوه زندگی را برجسته می‌کند، به خصوص در زنان دارای اضافه وزن مبتلا به PCOS.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد از بسیار پایین تا متوسط درجه‌بندی شدند. مشکلات اصلی عبارت بودند از اینکه روش‌های مطالعات ضعیف یا نامشخص بودند، یا آنها تمام نتایج خود را گزارش نکردند (خطر سوگیری (bias))، یا آنها نادرست و متناقض بودند.
مرور به‌روزشده ما نشان می‌دهد که متفورمین ممکن است بیش از دارونما برای تولد زنده مفید باشد، با این حال، احتمالا زنان بیشتری دچار عوارض جانبی گوارشی می‌شوند. ما مطمئن نیستیم که متفورمین به‌علاوه CC باعث بهبود نرخ تولد زنده در مقایسه با CC به‌تنهایی می‌شود، اما عوارض جانبی گوارشی احتمالا با درمان ترکیبی بیشتر می‌شود. هنگامی که متفورمین با CC مقایسه شد، داده‌ها برای تولد زنده مبهم بودند، و یافته‌ها به دلیل فقدان شواهد محدود شدند. نتایج براساس شاخص توده بدنی (BMI) متفاوت بودند، که بر طبقه‌بندی نتایج براساس BMI تاکید دارند. هیچ مطالعه‌ای عوارض جانبی گوارشی را در این مقایسه گزارش نکردند. با توجه به کیفیت پایین شواهد، ما از اثر متفورمین بر سقط جنین در هر سه مقایسه مطمئن نیستیم.
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) با تخمک‌گذاری نادر یا عدم تخمک‌گذاری، و سطوح بالای آندروژن‌ها و انسولین (هیپرانسولینمی (hyperinsulinaemia)) مشخص می‌شود. هیپرانسولینمی ثانویه به مقاومت به انسولین ر‌خ می‌دهد و با افزایش پروفایل خطر بیوشیمیایی برای بیماری‌های قلبی‌عروقی و افزایش شیوع دیابت در ارتباط است. عوامل حساس کننده به انسولین مانند متفورمین ممکن است در درمان عدم تخمک‌گذاری مرتبط با PCOS موثر باشند. این یک به‌روزرسانی از Morley 2017 بوده و فقط شامل مطالعات در مورد متفورمین است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی متفورمین در ترکیب با یا در مقایسه با کلومیفن سیترات (CC)، لتروزول (letrozole) و دریل کردن تخمدان به روش لاپاروسکوپی (LOD) در بهبود پیامدهای باروری و عوارض جانبی گوارشی مرتبط با آن برای زنان مبتلا به PCOS که تحت القای تخمک‌گذاری قرار دارند.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را از زمان آغاز کار خود تا دسامبر 2018 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین (Cochrane Gynaecology and Fertility specialised register)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO و CINAHL. ما پایگاه‌های ثبت را برای کارآزمایی‌های در حال انجام و فهرست منابع را از مطالعات مرتبط جست‌وجو کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را از متفورمین در مقایسه با دارونما (placebo)، عدم درمان، یا در ترکیب با یا در مقایسه با CC، لتروزول و LOD برای زنان مبتلا به PCOS با قدرت پایین باروری وارد کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای قابلیت ورود و سوگیری ارزیابی کردند. پیامدهای اولیه، عبارت بودند از میزان تولد زنده و عوارض جانبی گوارشی. پیامدهای ثانویه شامل دیگر پیامدهای بارداری و تخمک‌گذاری بودند. ما داده‌ها را برای محاسبه نسبت شانس (ORs) تجمعی و 95% فاصله اطمینان (CIs) ترکیب کردیم. ما ناهمگونی آماری را با استفاده از آماره I2 ارزیابی کرده و کیفیت شواهد را برای پیامدهای اولیه و پیامدهای باروری با استفاده از روش GRADE گزارش کردیم.
ما 41 مطالعه (4552 زن) را وارد کردیم. کیفیت شواهد از بسیار پایین تا متوسط براساس ارزیابی GRADE رتبه‌بندی شدند. محدودیت‌ها عبارت بودند از خطر سوگیری (گزارش‌دهی ضعیف از روش‌شناسی و داده‌های ناقص پیامد)، عدم دقت و تناقض.
متفورمین در مقابل دارونما یا عدم درمان
شواهد نشان می‌دهند که متفورمین ممکن است نرخ تولد زنده را در مقایسه با دارونما بهبود بخشد (OR: 1.59؛ 95% CI؛ 1.00 تا 2.51؛ I2 = 0%؛ 4 مطالعه؛ 435 زن؛ شواهد با کیفیت پایین). برای نرخ تولد زنده معادل 19% پس از دارونما، نرخ تولد زنده به دنبال درمان با متفورمين بین 19% و 37% خواهد بود. گروه متفورمین احتمالا بیشتر دچار عوارض جانبی گوارشی می‌شوند (OR: 4.00؛ 95% CI؛ 2.63 تا 6.09؛ I2 = 39%؛ 7 مطالعه؛ 713 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). خطر عوارض جانبی گوارشی با دارونما 10% است، اما با متفورمین بالاتر و بین 22% و 40% خواهد بود. احتمالا نرخ بالاتر بارداری بالینی وجود دارد (OR: 1.98؛ 95% CI؛ 1.47 تا 2.65؛ I2 = 30%؛ 11 مطالعه؛ 1213 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). ممکن است نرخ بالاتر از تخمک‌گذاری با متفورمين وجود داشته باشد (OR: 2.64؛ 95% CI؛ 1.85 تا 3.75؛ I2 = 61%؛ 13 مطالعه؛ 684 زن؛ شواهد با کیفیت پایین). ما در مورد تاثیر آن بر میزان سقط جنین مطمئن نیستیم (OR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.50 تا 2.35؛ I2 = 0%؛ 4 مطالعه؛ 748 زن؛ شواهد با کیفیت پایین).
متفورمین به‌علاوه CC در مقابل CC به‌تنهایی
ما مطمئن نیستیم که متفورمین به‌علاوه CC نرخ تولد زنده را در مقایسه با CC به‌تنهایی بهبود می‌بخشد (OR: 1.27؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.65؛ I2 = 28%؛ 10 مطالعه؛ 1219 زن؛ شواهد با کیفیت پایین)، اما عوارض جانبی گوارشی احتمالا با درمان ترکیبی شایع‌تر است (OR: 4.26؛ 95% CI؛ 2.83 تا 6.40؛ I2 = 8%؛ 6 مطالعه؛ 852 زن؛ شواهد کیفیت متوسط). نرخ تولد زنده با CC به‌تنهایی 24% است که ممکن است با درمان ترکیبی بین 23% تا 34% باشد. خطر عوارض جانبی گوارشی با CC به‌تنهایی 9% است که با درمان ترکیبی به 21% تا 37% افزایش می‌یابد. گروه درمان ترکیبی احتمالا با نرخ بالاتر بارداری بالینی مواجه می‌شود (OR: 1.62؛ 95% CI؛ 1.32 تا 1.99؛ I2 = 31%؛ 19 مطالعه؛ 1790 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). گروه درمان ترکیبی ممکن است نرخ بالاتری از تخمک‌گذاری داشته باشد (OR: 1.65؛ 95% CI؛ 1.35 تا 2.03؛ I2 = 63%؛ 21 مطالعه؛ 1568 زن؛ شواهد با کیفیت پایین). شواهد روشنی از تاثیر آن بر میزان سقط جنین وجود ندارد (OR: 1.35؛ 95% CI؛ 0.91 تا 2.00؛ I2 = 0%؛ 10 مطالعه؛ 1206 زن؛ شواهد با کیفیت پایین).
متفورمین در مقابل CC
هنگامی که تمام مطالعات ترکیب شدند، یافته‌ها برای تولد زنده، ناهمگون و متناقض بودند (OR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.01؛ I2 = 86%؛ 5 مطالعه؛ 741 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). در آنالیز زیرگروه براساس وضعیت چاقی، زنان چاق نرخ تولد زنده کمتری در گروه متفورمین داشتند (OR: 0.30؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.52؛ 2 مطالعه؛ 500 زن)، در حالی که گروه غیرچاق مزیت احتمالی را از متفورمین دریافت کردند، با ناهمگونی بالا (OR: 1.71؛ 95% CI؛ 1.00 تا 2.94؛ I2 = 78%؛ 3 مطالعه؛ 241 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). با این حال، با توجه به کیفیت بسیار پایین شواهد، ما نمی‌توانیم نتیجه‌گیری قطعی داشته باشیم. میان زنان چاق دریافت کننده متفورمین، ممکن است نرخ پایین‌تری از بارداری بالینی (OR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.55؛ I2 = 0%؛ 2 مطالعه؛ 500 زن؛ شواهد با کیفیت پایین) و تخمک‌گذاری (OR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.20 تا 0.43؛ I2 = 0%؛ 2 مطالعه؛ 500 زن؛ شواهد با کیفیت پایین) دیده شود، در حالی که میان زنان غیرچاق، گروه متفورمین ممکن است بارداری بیشتری (OR: 1.56؛ 95% CI؛ 1.06 تا 2.29؛ I2 = 26%؛ 6 مطالعه؛ 530 زن؛ شواهد با کیفیت پایین) داشته باشد و هیچ تفاوت روشنی در میزان تخمک‌گذاری (OR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.55؛ I2 = 0%؛ 2 مطالعه؛ 500 زن؛ شواهد با کیفیت پایین) دیده نشد. ما مطمئن نیستیم که تفاوتی در میزان سقط جنین بین گروه‌ها وجود داشته باشد (کلی: OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.66؛ I2 = 36%؛ 6 مطالعه؛ 781 زن؛ شواهد با کیفیت پایین) و هیچ مطالعه‌ای عوارض جانبی گوارشی را گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.