پیشینه
دیابت وضعیتی است که باعث می‌شود سطح قند خون (گلوکز) فرد بیش از حد بالا رود. انسولین هورمونی است که توسط پانکراس (عضو کوچکی در پشت معده) آزاد می‌شود و سطح گلوکز خون را کنترل می‌کند. در افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 1 (type 1 diabetes mellitus; T1DM) پانکراس انسولین تولید نمی‌کند، بنابراین بیمار مجبور است انسولین تزریق کند تا سطوح گلوکز را کنترل کرده و به خوبی حفظ کند. هدف از انسولین درمانی تامین انسولینی است که از ترشح فیزیولوژیک انسولین تقلید می‌کند. انسولین به صورت تزریق زیر پوست (subcutaneous) با استفاده از سرنگ‌های انسولین، قلم‌های انسولین یا پمپ‌های انسولین ارائه می‌شود. برای کنترل سطوح گلوکز خون در دوره‌هایی از ناشتایی، به انسولین بازال یا پس‌زمینه (background) نیاز است. انسولین بازال را می‌توان به صورت تزریق‌های روزانه یا دو بار در روز از یک نوع انسولین متوسط‌الاثر یا (بسیار-) طولانی-اثر تجویز کرد. انسولین بازال می‌تواند به صورت انسولین متوسط‌الاثر انسانی پروتامین هاگدورن خنثی (neutral protamine Hagedorn; NPH) یا به صورت انسولین آنالوگ (بسیار-)طولانی-اثر (انسولین صناعی) تجویز کرد. انسولین بولوس هنگام صرف وعده غذایی (prandial insulin) برای کنترل سطوح گلوکز خون پس از وعده غذایی و به صورت انسولین کوتاه-اثر یا سریع‌الاثر تحویز می‌شود. هدف اکثر افراد مبتلا به T1DM دستیابی به سطوح تقریبا نرمال گلوکز خون برای جلوگیری از وقوع عوارض طولانی‌مدت مانند بیماری‌های کلیه و چشم و ایجاد انعطاف‌پذیری در زمان، نوع و مقدار مصرف مواد غذایی است. تاثیر ناخواسته عمده در انسولین درمانی، هیپوگلیسمی (گلوکز خون پائین) است که می‌تواند شدید باشد.
ما می‌خواستیم دریابیم که تجویز یک نوع انسولین (بسیار-)طولانی-اثر در مقایسه با انسولین NPH یا نوع دیگری از انسولین (بسیار-)طولانی-اثر برای افراد مبتلا به T1DM بهتر است یا خیر. پیامدهایی که ما به‌طور ویژه به آنها علاقمند بودیم عبارت بودند از مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، هیپوگلیسمی شدید (شبانه)، حوادث ناخواسته جدی، عوارض غیر-مرگبار دیابت (حملات قلبی، سکته مغزی) و سطوح هموگلوبین گلیکوزیله A1c (یا HbA1c) که شاخصی برای کنترل طولانی‌مدت گلوکز است.
ما به دنبال چه چیزی بودیم؟
ما بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را جست‌وجو کرده و با تولیدکنندگان دارو و آژانس‌های نظارتی دارویی برای شناسایی مطالعات زیر تماس گرفتیم:
- کارآزماییهای تصادفی‌سازی و کنترل شده باشند (مطالعات پزشکی که شرکت‌کنندگان در آنها به‌طور تصادفی در یکی از گروه‌های درمانی قرار می‌گیرند)؛
- شامل افراد مبتلا به T1DM باشند؛
- یک انسولین (بسیار-)طولانی-اثر را با یک انسولین (بسیار-)طولانی-اثر دیگر یا انسولین NPH مقایسه کرده باشند؛
- حداقل 24 هفته به طول انجامیده باشند.
ما چه چیزی را پیدا کردیم؟
ما 26 مطالعه را در مجموع شامل 8780 شرکت‌کننده (21% کودک بودند)، پیدا کردیم. مطالعات بین 24 هفته و دو سال به طول انجامیدند. آنها به مقایسه موارد زیر پرداختند:
- انسولین NPH با انسولین دتمیر (detemir) (نه مطالعه)؛
- انسولین NPH با انسولین گلارژین (glargine) (نه مطالعه)؛
- انسولین دتمیر با انسولین گلارژین (دو مطالعه)؛
- انسولین دگلودک (degludec) با انسولین دتمیر (دو مطالعه)؛
- انسولین دگلودک با انسولین گلارژین (چهار مطالعه).
هیچ مطالعه‌ای انسولین NPH را با انسولین دگلودک مقایسه نکرد.
نتایج کلیدی
هیچ تفاوت آشکاری برای همه پیامدهای اصلی در مقایسه آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی-اثر با یکدیگر برای وجود نداشت.
اپیزودهای هیپوگلیسمی شدید با انسولین دتمیر کاهش یافت: از میان 1000 شرکت‌کننده‌ای که از انسولین NPH استفاده کنند، 115 نفر دچار هیپوگلیسمی شدید می‌شوند؛ با استفاده از انسولین دتمیر 36 شرکت‌کننده کمتر (9 تا 55 شرکت‌کننده کمتر) دچار هیپوگلیسمی شدید خواهند شد. با این حال، نتایج متناقض و ناسازگار بودند، به این معنی که اگر مطالعه دیگری انجام شود، شاید نتواند تفاوت آشکاری را بین انسولین دتمیر و انسولین NPH پیدا کند. تفاوت آشکاری از نظر خطر هیپوگلیسمی شدید شبانه وجود نداشت. تفاوت‌های واضحی برای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، عوارض جدی ناخواسته یا سطوح HbA1c وجود نداشت. تعداد بسیار کمی از افراد دچار حمله قلبی شده یا فوت کردند، و موردی از وقوع سکته مغزی گزارش نشد.
هیچ تفاوت واضحی در مقایسه انسولین گلارژین با انسولین NPH برای همه پیامدهای اصلی وجود نداشت. تعداد بسیار کمی از افراد دچار حمله قلبی، سکته مغزی شده یا فوت کردند.
هم‌چنین هیچ تفاوت واضحی برای همه مقایسه‌ها بین کودکان و بزرگسالان وجود نداشت.
قطعیت شواهد
در مقایسه آنالوگ‌های انسولین دتمیر و گلارژین با انسولین NPH، نسبت به نتایج مرگ‌ومیر، هیپوگلیسمی شدید (شبانه)، عوارض جدی ناخواسته و سطوح HbA1c اطمینان متوسطی داریم. ما در مورد تاثیرات مداخله بر حملات قلبی، سکته مغزی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت نامطمئن هستیم، عمدتا به این دلیل که فقط تعداد کمی مطالعه وجود داشت که برای بررسی قابلیت اعتماد این پیامدها به اندازه کافی طولانی نبودند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
این شواهد تا 24 آگوست 2020 به‌روز است.
مقایسه انسولین دتمیر با انسولین NPH برای T1DM خطر پائین‌تر ابتلا به هیپوگلیسمی شدید را به نفع انسولین دتمیر نشان داد (شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، 95% فاصله پیش‌بینی نشان دهنده ناهمگونی در این یافته بود. انسولین دتمیر و انسولین گلارژین هر دو در مقایسه با انسولین NPH هیچ مزیت یا آسیبی را برای هیپوگلیسمی شدید شبانه نشان ندادند. برای سایر پیامدهای اصلی با خطر کلی پائین سوگیری و مقایسه آنالوگ‌های انسولین با یکدیگر، هیچ تاثیر مفید یا مضر واقعی برای هیچ مداخله‌ای وجود نداشت. داده‌ها در مورد پیامدهای مهم مربوط به بیمار از قبیل QoL، عوارض ماکروواسکولار و میکروواسکولار دیابتیک، پراکنده بوده یا از دست رفته بودند. هیچ تفاوت مرتبطی از نظر بالینی بین کودکان و بزرگسالان یافت نشد.
افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 1 (type 1 diabetes mellitus; T1DM) برای بقا نیاز به درمان با انسولین دارند. مشخص نیست که نوع خاصی از انسولین (بسیار-)طولانی-اثر به ویژه در رابطه با خطر عوارض دیابت و هیپوگلیسمی مزیتی به همراه دارد یا خیر.
مقایسه تاثیرات درمان طولانی‌مدت با آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی-اثر با انسولین NPH (پروتامین هاگدورن خنثی (neutral protamine Hagedorn)) یا آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی-اثر دیگر در افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 1.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ Scopus؛ Clinical Trails.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO) و فهرست منابع مرورهای سیستماتیک، مقالات و گزارش‌های ارزیابی تکنولوژی سلامت را جست‌وجو کردیم. ما وب‌سایت‌های سازمان غذا و داروی (Food and Drug Administration; FDA) ایالات متحده آمریکا و آژانس دارویی اروپا (European Medical Agency; EMA) را بررسی کردیم. از شرکت‌های داروسازی، EMA و محققان، داده‌های بیشتر و گزارش‌های مطالعه بالینی (clinical study reports; CSRs) را درخواست کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمام بانک‌های اطلاعاتی 24 آگوست 2020 بود.
کارآزماییهای تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را با مدت زمان 24 هفته یا بیشتر وارد کردیم که به مقایسه یک انسولین (بسیار-)طولانی-اثر با انسولین NPH یا انسولین (بسیار-)طولانی-اثر دیگر در افراد مبتلا به T1DM پرداختند.
دو نویسنده مرور خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار جدید «خطر سوگیری» 2 (Risk of bias 2; RoB 2) کاکرین ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اصلی ما عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (quality of life; QoL)، هیپوگلیسمی شدید، انفارکتوس میوکارد/سکته مغزی غیر-کشنده (NFMI/NFS)، هیپوگلیسمی شدید شبانه، حوادث جانبی جدی (serious adverse events; SAEs) و هموگلوبین گلیکوزیله A1c (یا HbA1c). از یک مدل اثرات تصادفی (random‐effects model) برای انجام متاآنالیز استفاده کردیم و خطرات نسبی (RRs) و نسبت‌های شانس (ORs) را برای پیامدهای دو حالتی و تفاوت‌های میانگین (MDs) را برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از 95% فواصل اطمینان (CIs) و 95% فواصل پیش‌بینی برای تخمین‌های اثرگذاری محاسبه کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از ابزار درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
ما 26 مورد RCT را وارد کردیم. دو مطالعه منتشر نشدند. ما CSRها، خلاصه‌های مطالعه بالینی یا هر دو، هم‌چنین مرورهای دارویی از سازمان‌های نظارتی را در 23 مطالعه به دست آوردیم که در تجزیه‌وتحلیل بهتر خطر سوگیری و بهبود استخراج اطلاعات نقش داشتند. در مجموع 8784 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند. 2428 شرکت‌کننده به گروه انسولین NPH؛ 2889 شرکت‌کننده به گروه انسولین دتمیر (detemir)، 2095 شرکت‌کننده به گروه انسولین گلارژین (glargine) و 1372 شرکت‌کننده به گروه انسولین دگلودک (degludec) اختصاص یافتند. هشت مطالعه که 21% از کل شرکت‌کنندگان در آنها مشارکت داشتند، شامل کودکان بودند. مدت زمان مداخله از 24 هفته تا 104 هفته متغیر بود.
انسولین دگلودک در برابر انسولین NPH: ما هیچ مطالعه‌ای را برای مقایسه انسولین دگلودک با انسولین NPH شناسایی نکردیم.
انسولین دتمیر در برابر انسولین NPH؛(9 RCT): پنج مورد مرگ‌ومیر در دو مطالعه شامل بزرگسالان گزارش شد که در گروه انسولین دتمیر رخ داد (OR پتو: 4.97؛ 95% CI؛ 0.79 تا 31.38؛ 9 مطالعه، 3334 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). سه مطالعه با 870 شرکت‌کننده که QoL را گزارش کردند، هیچ تاثیر مفید یا مضر واقعی را برای هر دو مداخله نشان ندادند (شواهد با قطعیت پائین). کاهش در میزان وقوع هیپوگلیسمی شدید به نفع انسولین دتمیر بود: 171/2019 شرکت‌کننده (8.5%) در گروه انسولین دتمیر در مقایسه با 138/1200 شرکت‌کننده (11.5%) در گروه انسولین NPH دچار هیپوگلیسمی شدید شدند (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.92؛ 8 مطالعه، 3219 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). %95 فاصله پیش‌بینی بین 0.34 و 1.39 متغیر بود. فقط 1/331 شرکت‌کننده در گروه انسولین دتمیر در مقایسه با 0/164 شرکت‌کننده در گروه انسولین NPH دچار NFMI شدند (1 مطالعه، 495 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای NFS را گزارش نکرد. در کل 165/2094 شرکت‌کننده (7.9%) در گروه انسولین دتمیر در مقایسه با 102/1238 شرکت‌کننده (8.2%) در گروه انسولین NPH دچار SAEها شدند (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.21؛ 9 مطالعه، 3332 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیپوگلیسمی شبانه شدید در 70/1823 شرکت‌کننده (3.8%) در گروه انسولین دتمیر در مقایسه با 60/1102 شرکت‌کننده (5.4%) در گروه انسولین NPH مشاهده شد (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.17؛ 7 مطالعه، 2925 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). MD در HbA1c در مقایسه انسولین دتمیر با انسولین NPH معادل 0.01%؛ 95% CI؛ 0.1- تا 0.1؛ 8 مطالعه، 3122 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط، بود.
انسولین گلارژین در برابر انسولین NPH؛ (9 RCT): یک بزرگسال در گروه انسولین NPH فوت کرد (OR پتو: 0.14؛ 95% CI؛ 0.00 تا 6.98؛ 8 مطالعه، 2175 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). چهار مطالعه با 1013 شرکت‌کننده QoL را گزارش کرده و هیچ تاثیر مفید یا مضر واقعی را برای هر دو مداخله نشان ندادند (شواهد با قطعیت پائین). هیپوگلیسمی شدید در 122/1191 شرکت‌کننده (10.2%) در گروه انسولین گلارژین در مقایسه با 145/1159 شرکت‌کننده (12.5%) در گروه انسولین NPH گزارش شد (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.04؛ 9 مطالعه، 2350 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ شرکت‌کننده‌ای دچار NFMI نشد و در تنها مطالعه‌ای که این پیامد را گزارش کرد، یک شرکت‌کننده در گروه انسولین NPH دچار NFS شد (585 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). در کل 109/1131 شرکت‌کننده (9.6%) در گروه انسولین گلارژین در مقایسه با 110/1098 شرکت‌کننده (10.0%) در گروه انسولین NPH دچار SAEها شدند (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.63 تا 1.84؛ 8 مطالعه، 2229 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیپوگلیسمی شدید شبانه در 69/938 شرکت‌کننده (7.4%) در گروه انسولین گلارژین در مقایسه با 83/955 شرکت‌کننده (8.7%) در گروه انسولین NPH مشاهده شد (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.12؛ 6 مطالعه، 1893 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). MD در HbA1c در مقایسه انسولین گلارژین با انسولین NPH معادل 0.02% بود؛ 95% CI؛ 0.1- تا 0.1؛ 9 مطالعه، 2285 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط.
انسولین دتمیر در برابر انسولین گلارژین (2 RCT)، انسولین دگلودک در برابر انسولین دتمیر (2 RCT)، انسولین دگلودک در برابر انسولین گلارژین (4 RCT): هیچ شواهدی از تفاوت مرتبط از نظر بالینی برای همه پیامدهای اصلی در مقایسه آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی-اثر با یکدیگر وجود نداشت.
برای همه پیامدها، هیچ یک از مقایسه‌ها تفاوتی را در تست‌های اثر متقابل برای کودکان در برابر بزرگسالان نشان ندادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.