پیشینه
مالتیپل میلوما نوعی سرطان خون است. این وضعیت حدود 2% از تمام سرطان‌ها را تشکیل می‌دهد و هنوز هم علاج‌ناپذیر در نظر گرفته می‌شود. برای افراد مبتلا به مالتیپل میلومای جدیدا تشخیص داده شده (newly diagnosed multiple myeloma; NDMM)، که برای دریافت روشی که در آن سلول‌های آسیب دیده خون با سلول‌های سالم جایگزین می‌شوند (پیوند سلول‌های بنیادی) مناسب نیستند، درمان معمولا از ترکیب چند داروی بورتزومیب (bortezomib)، لنالیدوماید (lenalidomide) یا تالیدوماید (thalidomide)، به علاوه ملفالان (melphalan) و پردنیزولون (prednisolone; MP) یا دگزامتازون (dexamethasone; D) تشکیل شده است. ترکیبات چند-دارویی برای درمان اولیه ضد-میلوما تایید شده‌اند، با این حال، دسترسی به این داروها در بسیاری از کشورها در سراسر جهان محدود است.
هدف مطالعه مروری
مقایسه مزایا و مضرات داروهای ضد-میلومای انتخاب شده (بورتزومیب (V)، لنالیدوماید (R)، تالیدوماید (T)) برای NDMM که برای دریافت پیوند مناسب نیستند.
ویژگی‌های مطالعه
ما بانک‌های اطلاعاتی پزشکی انتخاب شده و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها را تا 14 فوریه 2019 جست‌وجو کردیم. مطالعاتی را وارد کردیم که به مقایسه ترکیبات چند-دارویی از V؛ R؛ و T برای درمان افراد مبتلا به NDMM پرداختند که برای دریافت پیوند سلول‌های بنیادی مناسب نبودند. ما بین مدت زمان درمان ثابت و درمان مداوم تفاوت قائل شدیم. درمان ثابت (fixed treatment) عبارت است از درمان با تعداد از پیش تعیین‌شده‌ای از چرخه‌ها، در حالی که درمان مداوم (continuous therapy) تا زمانی به بیمار داده می‌شود که بیماری بدتر شود، فرد نتواند درمان را تحمل کند، یا زمانی که درمان برای یک دوره طولانی داده شده باشد. درمان‌های مداوم با «c» نشان داده شده‌اند.
نتایج کلیدی
ما 25 مطالعه را شامل 11,403 بزرگسال مبتلا به NDMM که برای دریافت پیوند مناسب نبودند، شناسایی کردیم که به مقایسه 21 رژیم مختلف درمانی پرداختند.
بقا
افرادی که درمان استاندارد، MP، را دریافت کردند، به‌طور متوسط 35 ماه زنده ماندند. افراد تحت درمان با RD؛ TMP؛ و VRDc احتمالا برای مدت زمان طولانی‌تری زندگی کردند (قطعیت متوسط). درمان با VMP در مقایسه با MP نیز ممکن است به بقای بسیار طولانی‌تر بیماران منجر شود (قطعیت پائین). افراد تحت درمان با RD به مدت 20.4 ماه بیشتر؛ با TMP به میزان 11.6 ماه بیشتر؛ با VRDc به مدت 36.2 ماه بیشتر، و با VMP به مدت 14.9 ماه بیشتر زنده ماندند.
آسیب‌ها
به‌طور متوسط، 0.9% (9 از 1000) از افراد تحت درمان با MP دچار آسیب عصب محیطی (پلی‌نوروپاتی‌ها) شدند. شواهد در مورد اینکه درمان با RD در مقایسه با MP خطر ابتلا به پلی‌نوروپاتی را کاهش می‌دهد، قطعی نیست. برآورد خطر ابتلا به پلی‌نوروپاتی با RD معادل 0.5% بود. درمان با TMP و VMP در مقایسه با MP، احتمالا خطر ابتلا به پلی‌نوروپاتی را افزایش می‌دهد (با قطعیت متوسط). تخمین خطر با TMPمعادل 4.0%، و با VMP معادل 79.4% گزارش شد. هیچ مطالعه بررسی کننده درمان با VRDc تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به پلی‌نوروپاتی شدید را گزارش نکرد.
به‌طور متوسط، 36.1% (361 از 1000) از افراد تحت درمان با MP دچار حداقل یک عارضه جانبی جدی (serious adverse event; SAE) شدند. VMP در مقایسه با MP احتمالا نسبت شرکت‌کنندگان مبتلا به SAEها را به 46.2% افزایش می‌دهد (با قطعیت متوسط).
به‌طور متوسط، 9.2% (92 از 1000) از افراد تحت درمان با MP به دلیل عوارض جانبی (adverse event; AE) درمان را قطع کردند. درمان با RD؛ TMP و VRDc در مقایسه با MP منجر به نسبت بسیار بالاتری از افرادی شدند که درمان را به دلیل ابتلا به AEs متوقف کردند (قطعیت بالا). خطر توقف درمان با RDمعادل 38.5%؛ با TMP معادل 37.7%؛ با VRDc معادل 82.1% است. درمان با VMP در مقایسه با MP احتمالا خطر توقف درمان را به دلیل ابتلا به AEs افزایش می‌دهد (9.75%، قطعیت متوسط).
کیفیت زندگی
کیفیت زندگی (quality of life; QoL) در چهار مطالعه برای هفت درمان مختلف گزارش شده و با چهار ابزار متفاوت اندازه‌گیری شد. ارزیابی و گزارش‌دهی بین مطالعات متفاوت بوده و قابل متاآنالیز نبود. با این حال، تمام مطالعات بهبود کیفیت زندگی را پس از آغاز درمان ضد-میلوما برای تمام درمان‌های ارزیابی شده گزارش کردند.
نتیجه‌گیری‌ها
VRDcدر مقایسه با MP بیشترین مزایا را برای بقای کلی نشان داد. RD و TMP همچنین بقای کلی را در مقایسه با MP بهبود بخشیدند. با این حال، این ترکیبات دارویی در مقایسه با MP منجر به عوارض جانبی بیشتر، و در نتیجه توقف درمان در افراد بیشتری نیز شدند. انجام کارآزمایی‌های بیشتری مورد نیاز است که با دقت به هر دو موضوع آسیب‌ها و کیفیت زندگی بپردازند.
بر اساس چهار مقایسه مورد نظر ما که از پیش انتخاب شده بودند، درمان مداوم با VRD بزرگترین مزیت بقا را در مقایسه با MP ایجاد می‌کند، در حالی که RD و TMP نیز احتمالا به‌طور قابل توجهی منجر به افزایش بقا خواهند شد. با این حال، ترکیبات درمانی از V؛ R؛ و T نیز افزایش قابل‌ملاحظه‌ای را در بروز AEs ایجاد کرده، و منجر به خطر بالاتری از قطع درمان می‌شوند. شاید بهتر باشد پروفایل‌های اثربخشی و ایمنی آنها در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده سر -به-سر تجزیه‌وتحلیل شوند. کارآزمایی‌های بیشتر باید روی گزارش‌دهی مداوم از پیامدهای ایمنی تمرکز داشته و به منظور اطمینان از مقایسه‌پذیری ترکیبات درمانی باید از یک ابزار استاندارد شده برای ارزیابی کیفیت زندگی استفاده کنند.
مالتیپل میلوما یک بدخیمی خونی مبتنی بر مغز استخوان است که مسوول حدود دو درصد از کل سرطان‌ها به حساب می‌آید. درمان خط اول برای افراد فاقد شرایط دریافت پیوند، شامل ترکیبات چند-دارویی از بورتزومیب (V)، لنالیدوماید (R)، یا تالیدوماید (T) است. با این حال، دسترسی به این داروها در بسیاری از کشورها در سراسر جهان محدود است.
ارزیابی و مقایسه اثربخشی و ایمنی ترکیب‌های چند-دارویی از V؛ R و T برای بزرگسالان مبتلا به مالتیپل میلوما که جدیدا تشخیص داده شده و فاقد شرایط لازم برای دریافت پیوند هستند و برای اطلاع یافتن از یک برنامه کاربردی برای گنجاندن این داروها در فهرست داروهای ضروری سازمان جهانی بهداشت.
ما CENTRAL و MEDLINE، مجموعه مقالات کنفرانس‌ها و پایگاه‌های ثبت مطالعه را در 14 فوریه 2019 برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جست‌وجو کردیم که به مقایسه ترکیبات چند-دارویی از V؛ R و T برای بزرگسالان مبتلا به مالتیپل میلوما که جدیدا تشخیص داده شده و فاقد شرایط لازم برای پیوند بودند، پرداختند.
RCTهایی را وارد کردیم که به مقایسه درمان‌های ترکیبی از V؛ R و T، به علاوه ملفالان و پردنیزون (MP) یا دگزامتازون (D) برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به مالتیپل میلومای فاقد شرایط پیوند پرداخته بودند. کارآزمایی‌های شامل بزرگسالان مبتلا به بیماری عود کننده یا مقاوم، کارآزمایی‌های مقایسه کننده درمان‌های دارویی با دیگر انواع درمان و کارآزمایی‌های شامل عوامل درمانی نسل دوم را خارج کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را در کارآزمایی‌های وارد شده ارزیابی کردند. برای اندازه‌گیری اثر، از نسبت‌های خطر (HRs) برای بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) و از خطرهای نسبی (RRs) برای عوارض جانبی استفاده کردیم. HR یا RR کمتر از 1 نشانه یک مزیت برای مداخله نسبت به مقایسه کننده اصلی، MP است. داده‌های کیفیت زندگی (quality of life; QoL) (نمرات پرسشنامه‌های استاندارد شده)، در صورت وجود، را استخراج کردیم. نتایج قرار داده شده در گیومه از متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) گرفته شدند، در غیر اینصورت ذکر شدند که از کجا آمده‌اند.
ما 25 مطالعه (148 منبع) را متشکل از 11,403 شرکت‌کننده و 21 رژیم درمانی وارد کردیم. درمان‌ها بین مدت زمان محدود شده درمان (درمان با یک مقدار از پیش تعیین‌شده چرخه‌ها) و درمان مداوم (continuous therapy) (تجویز درمان تا زمان پیشرفت بیماری، عدم تحمل درمان، یا درمان داده شده برای یک دوره طولانی) تقسیم شدند. درمان‌های مداوم با «c» نشان داده شده‌اند. با توجه به طراحی برچسب-باز مطالعه، خطر سوگیری (bias) در سراسر مطالعات به‌طور کلی بالا بود.
بقای کلی (OS)
شواهد نشان می‌دهند که درمان با RD (HR: 0.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 0.99)، میانه OS معادل 55.2 ماه (35.2 تا 87.0))؛ TMP (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.58 تا 0.97)، میانه OS معادل: 46.4 ماه (35.9 تا 60.0))؛ و VRDc (HR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.92)، میانه OS معادل 71.0 ماه (37.8 تا 133.8)) در مقایسه با میانه OS معادل 34.8 ماه برای MP، احتمالا منجر به افزایش بقا می‌شوند (قطعیت متوسط). درمان با VMP در مقایسه با MP، ممکن است منجر به یک افزایش بزرگ در OS شود (HR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.45 تا 1.07)، میانه OS معادل 49.7 ماه (32.5 تا 77.3))، قطعیت پائین).
بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS)
درمان با RD (HR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.96)، میانه PFS: 24.9 ماه (16.9 تا 36.8))؛ TMP (HR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.78)، میانه PFS معادل 25.7 ماه (20.8 تا 32.4))؛ VMP (HR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.90)، میانه PFS معادل 28.9 ماه (18.0 تا 46.3))؛ و VRDc (HR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.20 تا 0.58)، میانه PFS معادل 47.6 ماه (27.9 تا 81.0)) ممکن است منجر به افزایش زیادی در PFS (قطعیت پائین) در مقایسه با MP شود (میانه گزارش شده از PFS معادل 16.2 ماه).
عوارض جانبی
خطر ابتلا به پلی‌نوروپاتی‌ها ممکن است با RD نسبت به درمان با MP پائین‌تر باشد (RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.16 تا 1.99)، خطر برای RD معادل 0.5% (0.1 تا 1.8)، میانگین خطر گزارش شده برای MP معادل 0.9% (10 از 1074 بیمار مبتلا)، قطعیت پائین). با این حال، CIها نیز سازگار با عدم تفاوت یا افزایش در نوروپاتی‌ها هستند. درمان با TMP(RR: 4.44؛ 95% CI؛ 1.77 تا 11.11)، خطر: 4.0% (1.6 تا 10.0)) و VMP (RR: 88.22؛ 95% CI؛ 5.36 تا 1451.11)، خطر: 79.4% (4.8 تا 1306.0)) به احتمال زیاد باعث افزایش زیادی در پلی‌نوروپاتی‌ها نسبت به MP می‌شوند (قطعیت متوسط). هیچ مطالعه‌ای تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به پلی‌نوروپاتی‌ها را با درجه ≥ 3 ناشی از درمان با VRDc گزارش نکرد.
VMP در مقایسه با MP احتمالا نسبت شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی جدی (serious adverse events; SAEs) را افزایش می‌دهد (RR: 1.28؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.54)، خطر برای VMP معادل: 46.2% (38.3 تا 55.6)، میانگین خطر برای MP معادل: 36.1% (177 از 490 بیمار مبتلا)، قطعیت متوسط). RD؛ TMP، و VRDc در شبکه به MP متصل نشدند و خطر SAEs نمی‌توانست مقایسه شود.
درمان با RD(RR: 4.18؛ 95% CI؛ 2.13 تا 8.20)، NMA-خطر: 38.5% (19.6 تا 75.4))؛ و TMP (RR: 4.10؛ 95% CI؛ 2.40 تا 7.01)، خطر: 37.7% (22.1 تا 64.5)) منجر به افزایش زیادی در انصراف از حضور به دلیل عوارض جانبی (قطعیت بالا) نسبت به MP می‌شوند (میانگین خطر گزارش شده: 9.2% (77 از 837 بیمار خارج شده از مطالعه)). خطر با VMPاحتمالا کمی بیشتر است (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.63 تا 1.81)، خطر: 9.75% (5.8 تا 16.7)، قطعیت متوسط)، در حالی که خطر با VRDc نسبت به MP افزایش بیشتری دارد (RR: 8.92؛ 95% CI؛ 3.82 تا 20.84)، خطر: 82.1% (35.1 تا 191.7)، قطعیت بالا).
کیفیت زندگی
کیفیت زندگی در چهار مطالعه برای هفت رژیم درمانی مختلف (MP, MPc؛ RD؛ RMP؛ RMPc؛ TMP؛ TMPc) گزارش و با چهار ابزار مختلف اندازه‌گیری شد. ارزیابی و گزارش‌دهی بین مطالعات متفاوت بوده و قابل متاآنالیز نبود. با این حال، تمام مطالعات بهبود کیفیت زندگی را پس از آغاز درمان ضد-میلوما برای تمام رژیم‌های درمانی ارزیابی شده گزارش کردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.