پیشینه
سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC)، شایع‌ترین نوع سرطان ریه است. حدود 5% از NSCLC توسط جهش ژنی به نام آناپلاستیک لنفوم کیناز (anaplastic lymphoma kinase; ALK) ایجاد می‌شود. درمان‌های هدفمند برای افراد مبتلا به سرطان NSCLC پیشرفته (غیر-قابل درمان) با جهش در ژن ALK تولید شده و موثرتر از شیمی‌درمانی عمل می‌کنند. اولین مهار کننده ALK که ساخته شد، کریزوتینیب (crizotinib) بود. داروهای ALK-محور جدیدتری نیز ساخته شده و شامل سرتینیب (ceritinib)، الکتینیب (alectinib)، بریگاتینیب (brigatinib)، انسارتینیب (ensartinib) و لورلاتینیب (lorlatinib) می‌شوند. در این مرور، به درمان‌هایی می‌پردازیم که NSCLC را با جهش در ALK هدف قرار می‌دهند تا بفهمیم چقدر خوب کار می‌کنند.
اهداف
هدف اصلی مرور این بود که بفهمیم افراد مبتلا به NSCLC با جهش در ALK که تحت درمان‌های هدفمند ALK قرار گرفتند، بدون عود بیماری عمر طولانی‌تری داشته و عوارض جانبی کمتری نسبت به افرادی داشتند که با شیمی‌درمانی درمان شدند یا خیر. هم‌چنین برنامه‌ریزی کردیم تا به ارزیابی این موضوع بپردازیم که داروهای جدیدتر ALK-محور بهتر از کریزوتینیب به نتیجه بالا می‌رسند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی اصلی پزشکی و رکوردهای کنفرانس‌ها را تا 7 ژانویه 2021 جست‌وجو کردیم. تعداد 11 مطالعه (2874 شرکت‌کننده) را پیدا کردیم: شش مطالعه یک داروی ALK-محور را با شیمی‌درمانی، و پنج مطالعه یک داروی جدیدتر ALK-محور را با کریزوتینیب مقایسه کردند. مطالعات روی افراد مبتلا به NSCLC پیشرفته با جهش ژنی ALK با استفاده از این داروها به عنوان درمان نخست یا بعدی انجام شد. در مجموع از پنج مهار کننده مختلف ALK در طول مطالعات استفاده شد: الکتینیب، بریگاتینیب، سریتینیب، کریزوتینیب، و لورلاتینیب.
نتایج
افرادی که تحت درمان با داروهای ALK-محور قرار گرفتند، نسبت به افراد درمان شده با شیمی‌درمانی، بدون رشد سرطان، عمر طولانی‌تری داشتند. این پیشرفت‌ها در افراد مبتلا به سرطان که به مغز آنها گسترش یافته بود، نیز مشاهده شد. افرادی که داروهای ALK-محور دریافت کردند، به طور کلی عمر طولانی‌تری داشتند، حتی زمانی که برخی از آنها در ابتدا با شیمی‌درمانی درمان شدند. تعداد عوارض جانبی ایجاد شده با داروهای ALK-محور مشابه شیمی‌درمانی بود. داروهای ALK-محور در مقایسه با شیمی‌درمانی، باعث کاهش اندازه تومورهای بیشتری شده و زمان طولانی‌تری تا بدتر شدن نشانه‌ها داشتند.
افرادی که با داروهای جدیدتر ALK-محور تحت درمان قرار گرفتند، نسبت به افرادی که کریزوتینیب دریافت کردند، بدون رشد سرطان، عمر طولانی‌تری داشتند، از جمله در افراد مبتلا به سرطان گسترش یافته به مغز. افرادی که به عنوان اولین درمان با داروهای جدیدتر ALK-محور درمان شدند، احتمالا با تعداد مشابهی از عوارض جانبی کلی، عمر طولانی‌تری داشتند. داروهای جدیدتر ALK-محور باعث کاهش اندازه تومورهای بیشتری در مقایسه با کریزوتینیب شدند.
شواهد برای اکثر معیارهای گزارش شده، از قطعیت متوسط یا بالایی برخوردار بودند.
نتیجه‌گیری‌ها
بهترین درمان اولیه برای افراد مبتلا به سرطان ریه با جهش ALK، مهار کننده‌های جدیدتر ALK مانند الکتینیب، بریگاتینیب، سریتینیب یا لورلاتینیب است. برای تعیین اینکه کدام یک از این گزینه‌ها بهترین است و زمانی که سرطان پس از تجویز این داروها رشد می‌کند، چه درمانی باید استفاده شود، به انجام مطالعات بیشتری نیاز است.
مهار کننده‌های نسل بعدی ALK از جمله الکتینیب، بریگاتینیب و لورلاتینیب اولین درمان سیستمیک ارجح برای افراد مبتلا به NSCLC پیشرفته با باز-آرایی ژن ALK هستند. کارآزمایی‌های بیشتر از جمله برای بررسی انسارتینیب خط اول در حال انجام هستند. مهار کننده‌های نسل بعدی با یکدیگر مقایسه نشده‌اند، و مشخص نیست که کدام یک باید ابتدا استفاده شده و کدام توالی درمانی بعدی، مطلوب است.
درمان‌های هدفمندی که روی اونکوژن‌های محرک خاص عمل می‌کنند، پیامدها را برای افراد مبتلا به سرطان پیشرفته سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) بهبود بخشیده‌اند. تقریبا 5% از آدنوکارسینوم‌های ریه، شایع‌ترین زیر-گروه بافت‌شناسی NSCLC، دارای تغییراتی در ژن آناپلاستیک لنفوم کیناز (anaplastic lymphoma kinase; ALK) هستند که منجر به فعالیت سازنده ALK کیناز می‌شود. کریزوتینیب (crizotinib)، نخستین مهار کننده تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitor; TKI) بود که نشان داد در NSCLC پیشرفته موثر است. نسل بعدی ALK TKIها از آن زمان شامل سریتینیب (ceritinib)، الکتینیب (alectinib)، بریگاتینیب (brigatinib)، انسارتینیب (ensartinib) و لورلاتینیب (lorlatinib) توسعه یافته، و با کریزوتینیب یا شیمی‌درمانی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مقایسه شده‌اند. این درمان‌های ALK-محور در حال حاضر در عملکرد بالینی استفاده شده و در چندین دستورالعمل اونکولوژی بالینی تائید شده‌اند.
ارزیابی بی‌خطری (safety) و اثربخشی تک-درمانی مهار کننده‌های ALK در درمان NSCLC پیشرفته با ALK باز-آرایی شده.
جست‌وجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان ریه در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE و Embase، انجام دادیم. هم‌چنین خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را از انجمن اونکولوژی بالینی آمریکا ( American Society for Clinical Oncology; ASCO)، انجمن اونکولوژی پزشکی اروپا (European Society of Medical Oncology; ESMO) و انجمن بین‌المللی مطالعه سرطان ریه (International Association for the Study of Lung Cancer; IASLC) کنفرانس جهانی سرطان ریه، هم‌چنین فهرست منابع مقالات بازیابی شده را جست‌وجو کردیم. همه جست‌وجوها از سال 2007 تا 7 ژانویه 2021 انجام شدند.
RCTهایی را وارد کردیم که مهار کننده‌های ALK را با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک یا مهار کننده‌های دیگر ALK در افراد مبتلا به NSCLC غیر-قابل درمان و پیشرفته موضعی یا متاستاتیک تائید شده به روش پاتولوژی با ژن ALK باز-آرایی شده، مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن مطالعات را ارزیابی کردند، داده‌های مربوط به پیامد و ویژگی‌های مطالعه را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار خطر سوگیری کاکرین برای هر مطالعه وارد شده بررسی کردند. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) و عوارض جانبی (adverse events; AE)؛ پیامدهای ثانویه نیز عبارت بودند از بقای کلی (overall survival; OS)؛ OS در یک سال، نرخ کلی پاسخ (overall response rate; ORR) بر اساس معیار RECIST (معیار ارزیابی پاسخ در تومورهای تو-پُر (solid) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours))، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (health-related quality of life; HRQoL). در صورت مناسب بودن، یک متاآنالیز را برای همه پیامدها، با استفاده از مدل اثر-ثابت انجام دادیم. نسبت‌های خطر (HR) را برای PFS؛ OS، و HRQoL ترکیبی را از پیامد زندگی (زمان سپری شده تا بدتر شدن بیماری)، و خطرات نسبی (RR) را برای AE؛ ORR و OS در یک سال گزارش کردیم. ما 95% فواصل اطمینان (95% CIها) را ارائه کرده و از آماره I² برای بررسی ناهمگونی استفاده کردیم. مقایسه‌های «مهار کننده ALK در برابر شیمی‌درمانی» و «نسل بعدی مهار کننده ALK در برابر کریزوتینیب» را با تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه بر اساس نوع مهار کننده ALK، خط درمان، و درگیری سیستم عصبی مرکزی در خط پایه برنامه‌ریزی کردیم.
یازده مطالعه (2874 شرکت‌کننده) معیارهای ورود ما را داشتند: شش مطالعه یک مهار کننده ALK (کریزوتینیب، سرتینیب، و الکتینیب) را با شیمی‌درمانی و پنج مطالعه یک مهار کننده نسل بعدی ALK (الکتینیب، بریگاتینیب و لورلاتینیب) را با کریزوتینیب مقایسه کردند. شواهد را برای اکثر پیامدها دارای قطعیت متوسط تا بالا ارزیابی کردیم. اکثر مطالعات در معرض خطر پائین سوگیری انتخاب، ریزش نمونه (attrition) و سوگیری گزارش‌دهی قرار داشتند؛ با این حال، هیچ یک از RCTها کورسازی نشدند، که منجر به خطر بالای سوگیری عملکرد و تشخیص برای پیامدهای وابسته به اندازه‌گیری سابجکتیو شد.
مهار کننده ALK در برابر شیمی‌درمانی
درمان با مهار کننده‌های ALK منجر به افزایش زیادی در PFS در مقایسه با شیمی‌درمانی شد (HR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.52؛ 6 RCT؛ 1611 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا). این میزان افزایش بدون توجه به خط درمان به دست آمد.
مهار کننده‌های ALK ممکن است در مقایسه با شیمی‌درمانی، منجر به هیچ تفاوتی در نرخ AE کلی نشوند (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.03؛ 5 RCT؛ 1404 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین).
مهار کننده‌های ALK منجر به بهبودی اندکی در OS شدند (HR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.72 تا 0.97؛ 6 RCT؛ 1611 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا)، علی‌رغم اینکه اکثر مطالعات وارد شده شامل تعداد قابل توجهی از شرکت‌کنندگانی بودند که طیفی از درمان‌ها را از شیمی‌درمانی تا یک مهار کننده ALK، پس از دوره مطالعه دریافت کردند.
مهار کننده‌های ALK در مقایسه با شیمی‌درمانی احتمالا ORR (RR: 2.43؛ 95% CI؛ 2.16 تا 2.75؛ 6 RCT؛ 1611 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) را از جمله در متاستازهای مغزی قابل اندازه‌گیری (RR: 4.88؛ 95% CI؛ 2.18 تا 10.95؛ 3 RCT؛ 108 شرکت‌کننده) افزایش می‌دهند. درمان با مهار کننده‌های ALK در مقایسه با شیمی‌درمانی منجر به افزایش زیادی در معیار HRQoL، زمان سپری شده تا بدتر شدن بیماری (HR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.60؛ 5 RCT؛ 1504 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا) شد.
مهار کننده‌های نسل بعدی ALK در برابر کریزوتینیب
مهار کننده‌های نسل بعدی ALK منجر به افزایش زیادی در PFS (HR: 0.39؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.46؛ 5 RCT؛ 1263 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا) شدند، به ویژه در شرکت‌کنندگان با متاستاز مغزی پایه.
مهار کننده‌های نسل بعدی ALK، ممکن است در مقایسه با کریزوتینیب، منجر به هیچ تفاوتی در نرخ AE کلی نشوند (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.01؛ 5 RCT؛ 1263 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط).
آنها در مقایسه با کریزوتینیب احتمالا باعث افزایش OS (HR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.90؛ 5 RCT؛ 1263 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) و افزایش اندکی در ORR (RR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.10 تا 1.25؛ 5 RCT؛ 1229 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) از جمله پاسخ به متاستازهای مغزی قابل اندازه‌گیری (RR: 2.45؛ 95% CI؛ 1.7 تا 3.54؛ 4 RCT؛ 138 شرکت‌کننده) شدند.
مطالعات مربوط به مقایسه مهار کننده‌های ALK به صورت انحصاری یا جزئی در شرایطی انجام شدند که درمان خط اول بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.