پیشینه
لنفوم هوچکین (Hodgkin's lymphoma; HL) یک سرطان سیستم لنفاوی است. سیستم لنفاوی به عنوان بخشی از سیستم ایمنی شامل شبکه‌ای از عروق لنفاوی است، که لنف را در سراسر بدن حمل می‌کند. لنف مایعی است که حاوی سلول‌های سفید خون است و با عفونت مقابله می‌کند. HL در کودکان و بزرگسالان اتفاق می‌افتد اما در دهه سوم زندگی شایع‌تر است. این نوع سرطان یکی از قابل درمان‌ترین اشکال سرطان است و تا 90% افراد درمان خواهند شد؛ با این حال، تقریبا 10% از افراد مبتلا به HL عود خواهند کرد (سرطان بر خواهد گشت). گزینه‌های درمانی عبارتند از: شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، یا هر دو، یا عوامل تازه توسعه یافته، به نام مهار کننده‌های چک پوینت که به‌طور مستقیم سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهند. نیوولوماب یکی از مهار کننده‌های چک پوینت است و در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان سرطان‌های مختلف و HL عود کننده، پس از درمان با پیوند سلول بنیادی و برنتوکسیماب ودوتین (brentuximab vedotin)، که یک دارو برای درمان سرطان است، تایید شده است. در پیوند سلول بنیادی، بیماران سلول‌های ساختمانی خون را، به نام سلول بنیادی، دریافت می‌کنند که چنانچه در طول بیماری یا در رژیم‌های درمانی قبلی این سلول‌ها از بین رفته باشند می‌توانند مجددا جایگزین خود شوند.
سوال مطالعه مروری
این مرور سیستماتیک مزایا و آسیب‌های نیوولوماب را برای بزرگسالان مبتلا به لنفوم هوچکین ارزیابی کرد.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی مهم پزشکی را برای کارآزمایی‌های بالینی جست‌وجو کردیم تا مزایا و آسیب‌های نیوولوماب را در بزرگسالان مبتلا به HL بررسی کنیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج را تجزیه‌وتحلیل، خلاصه و غربالگری کردند. علاوه بر آن، ما نرم‌افزار کامپیوتری Robot Reviewer را برای استخراج داده‌ها تست کردیم. جست‌وجوی ما منجر به گنجاندن سه مطالعه شد که شامل 283 شرکت‌کننده و 14 کارآزمایی در حال انجام بود.
شواهد ارائه شده تا می 2018 به‌روز است.
نتایج کلیدی
دو مطالعه با 260 شرکت‌کننده، بقا را ارزیابی کردند. پس از شش ماه، همه شرکت‌کنندگان در یک کارآزمایی زنده بودند (17 شرکت‌کننده). یک کارآزمایی کیفیت زندگی را برای یک زیر-گروه از شرکت‌کنندگان با استفاده از یک پرسشنامه ارائه کرد، اما همه داده‌های پیگیری در دسترس نبودند. اگر چه به نظر می‌‌رسید شرکت‌کنندگانی که به پرسشنامه پاسخ دادند احتمالا مزایایی داشتند، مشخص نبود که این موضوع در مورد همه شرکت‌کنندگان صدق می‌کند یا خیر. مطالعات همچنین کنترل تومور و پاسخ تومور را گزارش دادند اما این گزارش‌ها با نتایج متفاوتی همراه بود، بسته به درمان و اینکه چه تعداد از شرکت‌کنندگان درمان‌های قبلی را پیش از دریافت نیوولوماب دریافت کرده بودند.
از آنجایی که نیوولوماب تا زمانی که بیماری پیشرفت می‌کند (بدتر می‌شود) یا تا زمانی که عوارض جانبی غیر-قابل قبولی رخ دهد تجویز می‌شود، افراد برای یک مدت طولانی دارو دریافت می‌کنند. بنابراین، گزارش از عوارض جانبی مربوط به زمانی است که فرد دارو را، با عوارض جانبی احتمالی بیش‌تر و مدت استفاده طولانی‌تری دریافت کرده است. عوارض جانبی که اغلب گزارش شده‌اند عبارتند از: کوفتگی (خستگی)، اسهال (مدفوع شل)، واکنش‌های اینفیوژن (در حین یا کمی پس از تزریق دارو از طریق یک ورید) و راش. فقط یک مطالعه عوارض جانبی جدی مربوط به دارو را گزارش داد. آنها به ندرت اتفاق افتادند (واکنش‌های اینفیوژن و بیماری ریوی). مرگ‌ومیرهای مربوط به دارو گزارش داده نشدند.
قابلیت اطمینان شواهد
با توجه به طراحی مطالعه و انواع مختلف شرکت‌کنندگان با تعداد درمان‌های متفاوت قبلی و گزینه‌های درمانی مختلف، قابلیت اطمینان شواهد پائین تا بسیار پائین بود.
نتیجه‌گیری
این مرور سیستماتیک مزایا و آسیب‌های نیوولوماب را در بزرگسالان مبتلا به HL ارزیابی کرد.
داده‌های مربوط به بقا، کیفیت زندگی، پاسخ تومور و عوارض جانبی فقط از طریق کارآزمایی‌های کوچک در دسترس قرار گرفتند. در سه کارآزمایی، فقط افرادی وارد شدند که گزینه‌های درمانی قبلی داشتند، همچنین اغلب یک پیوند قبلی سلول بنیادی. در یک کارآزمایی، تمام شرکت‌کنندگان پس از شش ماه زنده بودند. داده‌های مربوط به کیفیت زندگی برای همه شرکت‌کنندگان وارد شده، گزارش نشد؛ علاوه بر آن، داده‌ها پس از یک درمان طولانیمدت برای همه شرکت‌کنندگان ارزیابی شده در دسترس نبود، بنابراین نتیجه‌گیری‌های معنی‌دار امکان‌پذیر نبود. عوارض جانبی جدی به ندرت اتفاق افتاد. در حال حاضر، داده‌ها آنقدر کم هستند که نمی‌توان ادعای شفافی در مورد نیوولوماب برای افراد مبتلا به HL عود کننده یا مقاوم مطرح کرد، به جز برای آن دسته کسانی که پیش از این چندین درمان را دریافت کرده بودند. همان‌طور که در حال حاضر 14 کارآزمایی در حال انجام برای ارزیابی نیوولوماب وجود دارد، که دو مورد از آنها به خوبی طراحی شده‌اند، احتمالا نسخه به‌روز این مرور در آینده نزدیک منتشر خواهد شد و نتایج مختلفی را برای مواردی که در اینجا گزارش شده‌اند، نشان خواهد داد.
تا به امروز، داده‌های مربوط به OS، کیفیت زندگی، PFS، نرخ پاسخ، یا AEهای کوتاه-مدت و طولانیمدت فقط از کارآزمایی‌های کنترل نشده کوچک در دسترس هستند. سه کارآزمایی شرکت‌کنندگانی را وارد کرد که از قبل تحت درمان شدید بودند، و قبلا رژیم‌های BV یا ASCT را دریافت کرده بودند. برای این شرکت‌کنندگان، میانه OS پس از زمان‌های پیگیری که حداقل 16 ماه بودند (بیش از 50% از شرکت‌کنندگان با امید به زندگی محدود در این مقطع زمانی زنده ماندند) به دست آورده نشد. فقط یک مطالعه کوهورت از بین سه مطالعه دیگر، فقط کیفیت زندگی را با داده‌های پیگیری محدود گزارش داد، به‌طوری که نتیجه‌گیری‌های معنی‌دار امکان‌پذیر نبود. حوادث جانبی جدی به ندرت اتفاق افتاد. در حال حاضر، داده‌ها آنقدر کم است که نمی‌توان ادعای شفافی در مورد نیوولوماب برای افراد مبتلا به HL عود کننده یا مقاوم، به جز در مورد افرادی که از قبل تحت درمان شدید بوده، و قبلا رژیم‌های BV یا ASCT را تجربه کرده بودند، مطرح کرد. هنگام تفسیر این نتایج، مهم است که در نظر داشته باشیم RCTهای مناسب باید این یافته‌ها را تایید کنند.
از آنجا که 14 کارآزمایی در حال انجام برای ارزیابی نیوولوماب وجود دارد، که دو مورد از آنها RCT هستند، احتمال انتشار یک نسخه به‌روز از این مرور در آینده نزدیک امکان‌پذیر است و اینکه این نسخه نتایج متفاوتی را در مورد گزارش‌ها در اینجا نشان خواهد داد.
لنفوم هوچکین (Hodgkin's lymphoma; HL) یک سرطان سیستم لنفاوی است و بسته به مرحله تومور، گره‌های لنفاوی، طحال و دیگر ارگان‌ها را مانند کبد، ریه، استخوان یا مغز استخوان درگیر می‌کند. با نرخ‌های درمان کامل تا 90%، HL یکی از قابل درمان‌ترین سرطان‌ها در سراسر جهان به‌شمار می‌آید. تقریبا 10% از افراد مبتلا به HL نسبت به درمان اولیه مقاوم شده یا دوباره عود خواهد کرد؛ این عارضه در افراد مبتلا به مرحله پیشرفته یا بیماری وخیم شایع‌تر است. استاندارد مراقبت از این افراد دوز بالای شیمی‌درمانی و پیوند سلول بنیادی اتولوگ (autologous stem cell transplantation; ASCT) است اما فقط 55% از شرکت‌کنندگان در درمان با دوز بالای شیمی‌درمانی و ASCT در مدت سه سال درمانشان بدون شکست بوده و نرخ بقای کلی در طی سه سال حدود 80% است.
مهار کننده‌های چک پوینت که تاثیر متقابل مرگ‌ومیر برنامه‌ریزی شده (PD)-1 گیرنده چک پوینت ایمنی و لیگاندهای آن PD-L1 و PD-L2 را هدف قرار می‌دهند، فعالیت‌های قابل توجهی را در طیف گسترده‌ای از بدخیمی‌ها نشان داده‌اند. نیوولوماب (nivolumab) یک آنتی‌بادی منوکلونال ضد‐(PD)‐1 است و در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان ملانوما (melanoma)، سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer)، سرطان سلول کلیوی (renal cell carcinoma) و از سال 2016، برای لنفوم هوچکین کلاسیک (CHL) پس از درمان با ASCT و برنتوکسیماب ودوتین (brentuximab vedotin) به تصویب رسیده است.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های نیوولوماب، در بزرگسالان مبتلا به HL (بدون در نظر گرفتن مرحله بیماری).
ما از ژانویه 2000 تا می 2018 برای کارآزمایی‌های برنامه‌ریزی شده آینده‌نگر که به ارزیابی نیوولوماب پرداخته بودند، پایگاه‌های ثبت CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ خلاصه مقالات بین‌المللی دارویی (International Pharmaceutical Abstract)، مجموعه مقالات کنفرانس‌ها و شش پایگاه ثبت مطالعاتی را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های برنامه‌ریزی شده آینده‌نگر را وارد کردیم که نیوولوماب را در بزرگسالان مبتلا به HL ارزیابی کرده بودند. کارآزمایی‌هایی را که در آنها کمتر از 80% از شرکت‌کنندگان مبتلا به HL بودند، خارج کردیم، مگر در صورتی که نویسندگان کارآزمایی‌ها، داده‌های زیر-گروه را برای این دسته از شرکت‌کنندگان در انتشار مقاله یا پس از اینکه ما با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم، فراهم کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) بالقوه را ارزیابی کردند. از نرم‌افزار Robot Reviewer برای استخراج داده‌ها استفاده کرده و نتایج را با یافته‌هایمان مقایسه کردیم. از آنجا که هیچ یک از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا غیر-RCTها را شناسایی نکردیم، داده‌ها را متاآنالیز نکردیم.
جست‌وجوی ما 782 منبع مرتبط را به طور بالقوه پیدا کرد. از این تعداد، سه کارآزمایی را بدون یک گروه کنترل، با 283 شرکت‌کننده وارد کردیم. علاوه بر آن، 14 کارآزمایی در حال انجام را که به ارزیابی نیوولوماب پرداختند شناسایی کردیم، که از بین آنها دو مورد تصادفی‌سازی شده بودند. خطر سوگیری در سه مطالعه وارد شده متوسط تا بالا بود. همه شرکت‌کنندگان در مرحله بازگشت بودند، اغلب آنها از قبل تحت درمان شدید قرار داشتند و حداقل دو درمان قبلی را دریافت کرده بودند، بیش‌تر آنها نیز تحت ASCT قرار گرفته بودند. از آنجا که هیچ RCTs را شناسایی نکردیم، نمی‌توانیم از نرم‌افزار Robot Reviewer برای ارزیابی خطر سوگیری استفاده کنیم. این نرم افزار به درستی شناسایی کرد که یک مطالعه RCT نبوده و هیچ داده کارآزمایی را استخراج نکرد اما ویژگی‌های دو مطالعه دیگر (اگرچه باز هم RCT نبودند) را به روشی مناسب استخراج کرد.
دو مطالعه با 260 شرکت‌کننده، OS را ارزیابی کردند. پس از شش ماه، OS در یک مطالعه 100% بود و میانه OS (مقطع زمانی که در آن فقط 50% از شرکت‌کنندگان زنده ماندند) در کارآزمایی دیگری پس از یک دوره پیگیری متوسط 18 ماهه، به دست آورده نشد (دامنه بین-چارکی (IQR) 15 تا 22 ماه) (شواهد با قطعیت بسیار پائین، به سبب طراحی کارآزمایی مشاهده‌ای، جمعیت ناهمگون بیمار از نظر پیش درمان‌ها و زمان‌های مختلف پیگیری (کاهش تا 1 امتیاز)). در یک مطالعه، یکی از سه گروه کیفیت زندگی را گزارش کرد. مشخص نبود که تاثیری بر کیفیت زندگی، به عنوان تنها یک زیر-مجموعه از شرکت‌کنندگانی که پرسشنامه پیگیری را پر کرده‌اند، داشته یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین). سه کارآزمایی (283 شرکت‌کننده)، بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) را مورد ارزیابی قرار دادند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). PFS شش ماه بین 60% تا 86%، و میانه PFS بین 12 تا 18 ماه متغیر بود. هر سه کارآزمایی (283 شرکت‌کننده) نرخ پاسخ کامل را گزارش کردند، که بین 12% تا 29%، بسته به معیارهای ورود و درمان‌های پیشین شرکت‌کنندگان متغیر بود (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
یک کارآزمایی (243 شرکت‌کننده) فقط پس از میانه پیگیری 18 ماه (IQR؛ 15 تا 22 ماه) حوادث جانبی درجه 3 و 4 مرتبط با دارو (AEها) را گزارش کردند؛ که شامل خستگی (23%)، اسهال (15%)، واکنش‌های اینفیوژن (14%) و راش (12%) بودند. دو کارآزمایی دیگر (40 شرکت‌کننده) پس از شش ماه پیگیری، 23% تا 52% از AEهای درجه 3 یا 4 را گزارش کردند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). فقط یک کارآزمایی (243 شرکت‌کننده) AEهای جدی مرتبط با دارو را گزارش داد؛ 2% از شرکت‌کنندگان واکنش‌های اینفیوژن و 1% پنومونیت (pneumonitis) را نشان دادند (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
هیچ یک از مطالعات، مورتالیتی مربوط به درمان را گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.