پیشینه
سیروز یک اختلال مزمن کبدی است. افراد مبتلا به این بیماری معمولا دچار آنسفالوپاتی کبدی می‌شوند، عارضه‌ای که منجر به عملکرد ضعیف مغز می‌شود. برخی از افراد مبتلا به سیروز، دچار ویژگی‌های بالینی مشخصی می‌شوند که عملکرد مغز را مختل می‌کنند، مانند مشکلات مرتبط با گفتار، تعادل و عملکرد روزمره؛ گفته می‌شود که این افراد مبتلا به آنسفالوپاتی کبدی آشکار هستند؛ این تغییرات ممکن است کوتاه‌مدت باشند، ممکن است عود کرده یا ممکن است برای مدت طولانی ادامه یابند. سایر افراد مبتلا به سیروز ممکن است تغییرات بالینی واضحی را نشان ندهند اما برخی از جنبه‌های عملکردی مغز آنها، مانند توجه و توانایی انجام وظایف پیچیده در هنگام انجام تست، ضعیف تشخیص داده می‌شود؛ گفته می‌شود این افراد مبتلا به آنسفالوپاتی کبدی مینیمال هستند. علت این که چرا افراد دچار آنسفالوپاتی کبدی می‌شوند پیچیده است اما تجمع سموم از روده به داخل خون، به ویژه ترکیبی به نام آمونیاک، نقش کلیدی در ایجاد این وضعیت ایفا می‌کند. ال-اورنیتین ال-آسپارتات باعث کاهش سطوح آمونیاک خون می‌شود و بنابراین ممکن است در افراد مبتلا به آنسفالوپاتی کبدی تاثیرات سودمندی داشته باشد یا به پیشگیری از پیشرفت آن کمک کند.
سوال مطالعه مروری
ما به بررسی استفاده از ال-اورنیتین ال-آسپارتات از طریق دهان (خوراکی) یا داخل رگ به صورت یک قطره میکروست (drip) مایع (داخل وریدی) برای پیشگیری و درمان آنسفالوپاتی کبدی با بررسی کارآزمایی‌های بالینی پرداختیم که در آنها افراد مبتلا به سیروز به‌طور تصادفی به درمان با ال-اورنیتین ال-آسپارتات، درمان ساختگی غیر-فعال (به نام دارونما (placebo))، عدم درمان، یا داروی دیگری برای این بیماری مانند لاکتولوز، پروبیوتیک‌ها و ریفاکسیمین (rifaximin) اختصاص داده شدند. شرکت‌کنندگان مبتلا به سیروز که مبتلا به آنسفالوپاتی کبدی آشکار یا مینیمال بودند یا شرکت‌کنندگانی را که در معرض خطر پیشرفت این عارضه قرار داشتند را وارد کردیم.
تاریخ جست‌وجو
دسامبر 2017.
منابع تامین مالی مطالعه
شش مورد از 36 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده که ما وارد کردیم هیچ گونه کمک مالی یا پشتیبانی دیگری از شرکت‌های دارویی دریافت نکردند. هفده کارآزمایی حمایت مالی از شرکت‌های دارویی دریافت کردند و سه کارآزمایی دیگر ال-اورنیتین ال-آسپارتات یا دارونمای غیر-فعال رایگان دریافت کردند؛ اطلاعاتی درباره تامین مالی 10 کارآزمایی باقی‌مانده وجود نداشت.
ویژگی‌های مطالعه
33 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را وارد کردیم که به مقایسه ال-اورنیتین ال-آسپارتات با دارونمای غیر-فعال یا عدم مداخله پرداختند و شش کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده که به مقایسه ال-اورنیتین ال-آسپارتات با سایر درمان‌های آنتی‌آنسفالوپاتی پرداختند؛ برخی از کارآزمایی‌ها بیش از یک مقایسه را وارد کردند. پنج مورد از کارآزمایی‌های وارد شده ال-اورنیتین ال-آسپارتات را برای پیشگیری از آنسفالوپاتی کبدی مورد تست قرار دادند در حالی که 30 کارآزمایی استفاده از آن را به عنوان درمانی برای افراد مبتلا به آنسفالوپاتی کبدی حاد، مزمن یا مینیمال مورد تست قرار دادند. طول مدت درمان از سه تا 35 روز در کارآزمایی‌های تست کننده فراورده وریدی (به‌طور میانگین هشت روز) و از هفت تا 180 روز در کارآزمایی‌های تست کننده فراورده خوراکی (به طور میانگین 30 روز) متغیر بود.
نتایج کلیدی
تجزیهوتحلیلهای ما نشان داد ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، ممکن است مرگومیر را کاهش دهد، آنسفالوپاتی کبدی را بهبود ببخشد و از عوارض جانبی جدی پیشگیری کند اما در مقایسه با سایر داروهای مورد استفاده برای پیشگیری و درمان این بیماری تاثیر سودمند اضافی نداشت.
کیفیت شواهد
شواهدی که ما یافتیم بسیار ضعیف بود، و بنابراین ما از کاربرد ال-اورنیتین ال-آسپارتات برای پیشگیری یا درمان آنسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز مطمئن نیستیم. بسیاری از مطالعات منتشر نشده بودند و بنابراین با دقت مورد بررسی قرار نگرفتند، و بسیاری از کارآزمایی‌های منتشر شده از صنایع دارویی حمایت مالی دریافت کردند که یک رکن سوگیری را مطرح کردند. بر این اساس، پیش از اینکه مقدار ال-اورنیتین ال-آسپارتات برای پیشگیری و درمان آنسفالوپاتی کبدی تعیین شود، اطلاعات بیش‌تری مورد نیاز است.
نتایج این مرور تاثیر سودمند احتمالی ال-اورنیتین ال-آسپارتات را بر مرگومیر، آنسفالوپاتی کبدی و حوادث جانبی جدی در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله نشان می‌دهد، اما، به دلیل این که کیفیت شواهد بسیار پائین است، ما در مورد این یافته‌ها بسیار نامطمئن هستیم. در مورد تاثیر سودمند احتمالی ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با پروبیوتیک‌ها بر آنسفالوپاتی کبدی شواهد با کیفیت بسیار پائینی وجود داشت، اما در مقایسه با سایر ترکیبات فعال، مزایای دیگری نشان داده نشد. دسترسی بیش‌تر به داده‌های به دست آمده از کارآزمایی‌های تکمیل شده، اما منتشر نشده و کارآزمایی‌های جدید تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما، کارآزمایی‌های دوسو-کور بالینی مورد نیاز هستند.
آنسفالوپاتی کبدی (hepatic encephalopathy) عارضه شایع سیروز است و با مورتالیتی و موربیدیتی بالایی همراه است. این وضعیت اگر بالینی باشد، به نام آشکار (overt) و اگر فقط بر اساس تست روان‌سنجی باشد به نام مینیمال (minimal) طبقه‌بندی می‌شود. پاتوژنز دقیق این سندرم ناشناخته است، هر چند آمونیاک نقش کلیدی ایفا می‌کند. ال-اورنیتین ال-آسپارتات (L-ornithine L-aspartate) دارای خواص کاهش دهنده آمونیاک است و بنابراین، ممکن است برای افراد مبتلا به سیروز و آنسفالوپاتی کبدی سودمند باشد.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر ال-اورنیتین ال-آسپارتات در برابر دارونما (placebo)، عدم مداخله، یا سایر مداخلات فعال برای افراد مبتلا به سیروز و آنسفالوپاتی کبدی.
ما جست‌وجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (Cochrane Hepato-Biliary Group)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS و Science Citation Index Expanded تا دسامبر 2017 و جست‌وجوهای دستی را در مجموعه مقالات نشست‌ها و کنفرانس‌ها؛ کنترل‌های کتاب‌شناختی انجام دادیم؛ و با محققین و شرکت‌های دارویی مکاتبه کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را، بدون در نظر گرفتن وضعیت انتشار، زبان، یا کورسازی وارد کردیم. شرکت‌کنندگان مبتلا به سیروزی را وارد کردیم که آنسفالوپاتی کبدی مینیمال یا آشکار داشته یا در معرض خطر پیشرفت آنسفالوپاتی کبدی قرار داشتند. ما موارد زیر را مقایسه کردیم: ال-اورنیتین ال-آسپارتات را در برابر دارونما یا عدم مداخله؛ و ال-اورنیتین ال-آسپارتات را در برابر سایر ترکیبات فعال مانند دی‌ساکاریدهای غیر-قابل جذب (non‐absorbable disaccharides)، آنتی‌بیوتیک‌ها، پروبیوتیک‌ها یا اسید‌آمینه‌های شاخه‌دار (branched‐chain amino acids).
دو نویسنده مرور، که به‌طور مستقل از هم کار می‌کردند، داده‌های به دست آمده از گزارش‌های منتشر شده و مکاتبه با محققان و شرکت‌های داروسازی را بازیابی کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی، آنسفالوپاتی و حوادث جانبی جدی. متاآنالیز (meta‐analyses) را انجام داده و نتایج را بر اساس خطر نسبی (RR) و تفاوت‌های میانگین (MD) با 95% فواصل اطمینان (CI) ارائه کردیم. کنترل سوگیری (bias) را با استفاده از حوزه‌های گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین بررسی کردیم؛ خطر سوگیری انتشار (publication) و سایر تاثیرات کارآزمایی‌های کوچک را در تجزیهوتحلیلهای رگرسیون بررسی کردیم؛ تجزیهوتحلیل زیر-گروه و حساسیت؛ و تجزیهوتحلیلهای مرحله‌ای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses) را انجام دادیم. کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) تعیین کردیم.
36 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با حداقل 2377 شرکت‌کننده ثبت شده شناسایی کردیم که معیارهای ورود ما را داشته و شامل 10 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده منتشر نشده نیز بودند. هرچند، ما فقط قادر به دسترسی به داده‌های پیامد مربوط به 29 کارآزمایی شامل 1891 شرکت‌کننده بودیم. پنج مورد از این کارآزمایی‌های وارد شده، پیشگیری را ارزیابی کردند، در حالی که 31 کارآزمایی، درمان را مورد ارزیابی قرار دادند. پنج کارآزمایی در ارزیابی کلی مرگومیر در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند؛ یک کارآزمایی در ارزیابی سایر پیامدها در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت.
ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، هنگامی که تمام کارآزمایی‌ها وارد شدند، تاثیر مثبتی بر مرگومیر داشت (RR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.72؛ I2 = 0%؛ 19 کارآزمایی؛ 1489 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) اما زمانی که تجزیه‌و‌تحلیل‌ها به کارآزمایی‌های با خطر پائین سوگیری محدود شد، تاثیری نداشت (RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.06 تا 3.58؛ 4 کارآزمایی؛ 244 شرکت‌کننده). هنگامی که تمام کارآزمایی‌ها وارد شدند، این دارو در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله تاثیر سودمندی بر آنسفالوپاتی کبدی داشت (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.83؛ 22 کارآزمایی؛ 1375 شرکت‌کننده؛ I2 = 62%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، اما در یک کارآزمایی که در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت، این تاثیر وجود نداشت (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.07؛ 63 شرکت‌کننده). تجزیه و تحلیل حوادث جانبی جدی، مزیت بالقوه ال-اورنیتین ال-آسپارتات را در شرایطی که همه کارآزمایی‌های بالینی تصادفی وارد شوند نشان داد (RR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.90؛ 1 کارآزمایی؛ 1489 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، اما در یک کارآزمایی که برای این پیامد در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت، این تاثیر وجود نداشت (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.15 تا 4.65؛ 63 شرکت‌کننده). تجزیهوتحلیلهای مرحله‌ای کارآزمایی در مورد مرگومیر، آنسفالوپاتی کبدی و حوادث جانبی جدی، شواهد کافی را برای حمایت یا رد تاثیرات سودمند نیافتند. تجزیهوتحلیلهای زیر-گروه تفاوتی را در پیامدهای حاصل از کارآزمایی‌های ارزیابی کننده پیشگیری یا درمان آنسفالوپاتی کبدی آشکار یا مینیمال یا کارآزمایی‌های ارزیابی کننده تجویز خوراکی در برابر داخل وریدی نشان نداد، ما قادر به انجام متاآنالیز این سه کارآزمایی با 288 شرکت‌کننده در ارزیابی کیفیت زندگی مرتبط با سلامت نبودیم. در مجموع، تفاوتی را بین ال-اورنیتین ال-آسپارتات و دارونما و عدم مداخله از نظر حوادث جانبی غیر-جدی نیافتیم (RR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.77؛ 14 کارآزمایی؛ 1076 شرکت‌کننده؛ I2 = 40%). ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با لاکتولوز (lactulose)، تاثیری بر مرگومیر (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.11 تا 4.17؛ 4 کارآزمایی؛ 175 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%)؛ آنسفالوپاتی کبدی (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.57)؛ حوادث جانبی جدی (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.22 تا 2.11)؛ یا حوادث جانبی غیر-جدی (RR: 0.05؛ 95% CI؛ 0.01 تا 0.18) نداشت. ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با پروبیوتیک‌ها، تاثیری بر مرگومیر (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.11 تا 9.51)، حوادث جانبی جدی (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.23 تا 4.88)، تغییرات غلظت آمونیاک خون از خط پایه (RR: - 2.30؛ 95% CI؛ 6.08 - تا 1.48) نداشت اما تاثیر سودمند احتمالی بر آنسفالوپاتی کبدی داشت (RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.90). در نهایت، ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با ریفاکسیمین (rifaximin)، هیچ تاثیری بر مرگومیر (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.04 تا 3.03؛ 2 کارآزمایی؛ 105 شرکت‌کننده)، آنسفالوپاتی کبدی (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.96)، حوادث جانبی جدی (RR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.42)، حوادث جانبی غیر-جدی (RR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.42) نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.