سوال مطالعه مروری
اگر آنتی‌هیستامین‌های H1؛ (H1 antihistamines) (که از آزاد شدن مواد شیمیایی - به نام هیستامین - به مثابه بخشی از واکنش آلرژیک جلوگیری می‌کنند) به صورت قرص یا شربت در افراد مبتلا به اگزما (eczema) در هر سنی، به مثابه درمان کمکی با کرم یا پماد داده شوند، در مقایسه با مواد بدون تاثیر (دارونما (placebo)) یا عدم درمان، کمکی موثر و ایمن هستند؟
پیشینه
اگزما (هم‌چنین معروف است به اگزما/درماتیت اتوپیک) یک اختلال پوستی است که غالبا هم کودکان و هم بزرگسالان را درگیر می‌کند. در کشورهای توسعه یافته 10% تا 20% از افراد در طول زندگی‌شان مبتلا به اگزما می‌شوند. نشانه‌های اصلی بیماری خارش و التهاب پوست است، خارش موجب خاراندن و خراشیدن پوست می‌شود و همراه با التهاب پوست، غالبا قرمزی پوست را ایجاد می‌کند. نشانه‌های اگزما می‌تواند باعث بی‌خوابی و خستگی شود و کیفیت زندگی را پائین آورد. آنتی‌هیستامین‌ها غالبا برای خارش تجویز می‌شوند (خصوصا آنتی‌هیستامین‌های H1 خوراکی)، این داروها وقتی همراه با درمان‌های رایج که مستقیما روی پوست تاثیر می‌گذارند (مانند نرم‌کننده‌ها (emollients)، مرطوب‌کننده‌ها و کرم‌های استروئیدی)، تجویز شوند، ممکن است نشانه‌های اگزما را بهبود ببخشند، اگرچه تصور بر این نیست که بیماری را کلا درمان (cure) کنند. بسیاری از آنتی‌هیستامین‌ها بدون نسخه در دسترس هستند مثلا ستریزین (cetirizine) یا لوراتادین (loratadine). اگرچه آنتی‌هیستامین‌های H1 غالبا برای درمان اگزما تجویز می‌شوند، اما نمی‌دانیم آنها موثر و ایمن هستند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
ما مطالعات مرتبط را تا می 2018 جست‌وجو کردیم. 25 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را با 3285 شرکت‌کننده مبتلا به اگزما از هر سنی وارد کردیم. هشت مطالعه شامل کودکان یا نوجوانان و 17 کارآزمایی شامل بزرگسالان بود. جنسیت شرکت‌کنندگان و شدت نشانه‌های بیماری اغلب گزارش نشده بود. تمام مطالعات در وضعیت‌های مراقبت ثانویه شامل کلینیک‌های بیمارستانی، کلینیک‌های پژوهشی، مراکز درماتولوژی و مراکز جراحی انجام شده بود و این بدان معنا است که احتمالا شرکت‌کنندگان نسبت به وقتی که شرکت‌کنندگان از اولین نقطه مراکز تماس گرفته شده (یعنی مراقبت اولیه) وارد شده بودند، اگزمای شدیدتری داشتند. تمام مطالعات به جز یک مطالعه آنتی‌هیستامین‌های H1 را در برابر دارونما مقایسه کرده بودند. محققین 13 نوع آنتی‌هیستامین H1 متفاوت را که کمتر آرامش دهنده بودند (به نام «آنتی‌هیستامین‌های نسل دوم») بررسی کردند. مطالعات بین سه روز و 18 ماه طول کشیده بودند. هفت مطالعه منابع مالی خود را از شرکت‌های دارویی گرفته بودند؛ این هفت مورد بزرگ‌ترین کارآزمایی‌های وارد شده در این مرور بودند.
نتایج کلیدی
ما شواهد متقاعد کننده‌ای نیافتیم که نشان دهند آنتی‌هیستامین‌های H1 به بیماران مبتلا به اگزما کمک می‌کنند.
یک مطالعه ستریزین 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز را در برابر دارونما مقایسه کرده بود (در کودکان با یک دوره 18 ماهه). هیچ داده‌ای برای نشانه‌های خارش اگزما با ارزیابی بیمار وجود نداشت. ستریزین احتمالا با حوادث جانبی کمتری (عمدتا خفیف) همراه بود و نیاز به آنتی‌هیستامین‌های H1 برای پیشگیری از شعله‌ور شدن اگزما تا حدی کمتر بود. هرچند علائم بالینی با ارزیابی بیمار در هر دو گروه کاهش داشت، نتایج هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها نشان نداد (همگی دارای شواهد با کیفیت متوسط).
افزایش دوز ستریزین 10 میلی‌گرم/روز به مدت چهار هفته در مقایسه با دارونما نشان می‌دهد که تفاوتی از نظر این موارد وجود ندارد: خارش با ارزیابی بیمار، تعداد عوارض جانبی، علائم بالینی با ارزیابی پزشک یا تعداد موارد شعله‌ور شدن اگزمای اندازه‌گیری شده بر اساس مقدار درمان استفاده شده (همگی دارای شواهد با کیفیت پائین). عوارض جانبی گزارش شده در هر دو گروه شامل خواب‌آلودگی، مشکلات مربوط به پوست، مشکلات تنفسی و سردرد بود.
فکسوفنادین (fexofenadine) 120 میلی‌گرم/روز در بزرگسالان به مدت یک هفته در مقایسه با دارونما احتمالا تا حدی خارش با ارزیابی بیمار را بهبود می‌بخشد، هم‌چنین باعث کاهش بیشتر در ناحیه خارش با ارزیابی پزشک می‌شود و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی (عمدتا خواب‌آلودگی و سردرد) یا در مقدار درمان مورد نیاز به مثابه شاخصی برای تعداد موارد شعله‌ور شدن اگزما ایجاد می‌کند (همگی دارای شواهد با کیفیت متوسط).
میان لوراتادین 10 میلی‌گرم/روز در بزرگسالان به مدت چهار هفته و دارونما از نظر این موارد تفاوتی نیافتیم: خارش با ارزیابی خود بیمار، وقوع عوارض جانبی و علائم اگزما با ارزیابی پزشک (همگی دارای شواهد با کیفیت پائین). این مطالعه تعداد شعله‌ور شدن اگزما را اندازه‌گیری نکرد. نویسندگان مطالعه فقط یک عارضه جانبی (فولیکولیت (folliculitis)) را گزارش کرده بودند که با دارونما رخ داده بود.
فقط یک مطالعه کیفیت زندگی را اندازه‌گیری کرد اما نتایج قابل تجزیهوتحلیل نبود.
کیفیت شواهد
شواهد برای تمام پیامدها در این مقایسه‌ها دارای قطعیت پائین تا متوسطی بودند. دلایل پائین بودن کیفیت شواهد به چگونگی انجام مطالعات و تعداد خیلی کم شرکت‌کنندگان مربوط بود که باعث می‌شود نتایج دقت کمتری داشته باشند.
بر اساس مقایسه‌های اصلی، شواهد هم‌سو و سازگاری نیافتیم که نشان دهند درمان با H1 AH به مثابه درمان «کمکی» برای اگزما در مقایسه با دارونما موثر است؛ شواهد برای این مقایسه‌ها کیفیت پائین تا متوسط داشتند. با این حال فکسوفنادین احتمالا باعث بهبودی اندکی در خارش با ارزیابی بیمار می‌شود و احتمالا هیچ تفاوت معناداری در مقدار درمان استفاده شده برای پیشگیری از شعله‌ور شدن اگزما وجود ندارد. ستریزین از نظر کاهش علائم بالینی با ارزیابی پزشک و کاهش نشانه‌ها با ارزیابی بیمار بهتر از دارونما نبود، ما شواهدی نیافتیم که نشان دهد لوراتادین سودمندتر از دارونما است، اگرچه به نظر می‌رسید همه مداخلات ایمن بودند.
کیفیت شواهد محدود بودند، دلیل آن طراحی ضعیف مطالعه و نتایج غیر-دقیق بود. پژوهش‌های بعدی باید به طور صریح و آشکار شرایط بیماری را تعریف کنند (سیر بیماری و شدت آن را) و به طور صریح روش‌های کار خودشان را، خصوصا چگونگی وارد شرکت‌کنندگان و تصادفی‌سازی آنها، ویژگی‌های پایه و پیامدها (بر اساس هماهنگ‌سازی معیارهای پیامد در شروع اگزما (Harmonising Outcome Measures in Eczema initiative) را گزارش دهند.
نشانه‌های اگزما می‌تواند باعث بی‌خوابی و خستگی شود و ممکن است تاثیری مهم و قابل توجهی بر کیفیت زندگی بگذارد. استفاده از آنتی‌هیستامین‌های خوراکی H1؛ (H1 antihistamines; H1 AH) به مثابه درمان کمکی با عوامل موضعی ناشی از این ایده است که تاثیرات ضد-التهابی درمان‌های موضعی با بلوک کردن گیرنده‌های هیستامین در پوست توسط H1 AH (برای کاهش نشانه عمده خارش) ممکن است تاثیر درمانی را قوی‌تر یا تشدید کند. هم‌چنین به نظر غیر-اخلاقی است تا H1 AH خوراکی را به تنهایی در برابر عدم درمان مقایسه کنیم، چون درمان موضعی، مدیریت استاندارد برای این بیماری است.
ارزیابی تاثیرات آنتی‌هیستامین‌های خوراکی H1 به مثابه درمان «کمکی» با داروهای موضعی در بزرگسالان و کودکان مبتلا به اگزما.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا می 2018 جست‌وجو کردیم: ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و بانک اطلاعاتی GREAT (منبع جهانی کارآزمایی‌های اگزما (Global Resource of EczemA Trials) از آغاز). پنج پایگاه ثبت کارآزمایی زیر را جست‌وجو کرده و فهرست منابع مطالعات وارد و خارج شده را برای یافتن منابع بیشتر در زمینه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جست‌وجو کردیم. هم‌چنین خلاصه مقالات چهار کنفرانس را بین سال‌های 2000 و 2018 جست‌وجو کردیم.
معیار انتخاب، RCTهایی بود که H1 AH خوراکی را به مثابه درمان «کمکی» با داروهای موضعی در افراد مبتلا به اگزما با درمان موضعی به همراه دارونما (placebo) یا عدم درمان کمکی دیگر مقایسه کرده بودند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه ما عبارت بودند از « میانگین تغییرات (mean change) در نشانه‌های اگزما بر اساس ارزیابی بیمار» و «نسبت شرکت‌کنندگانی که عوارض جانبی و حوادث جانبی جدی را گزارش کرده بودند». پیامدهای ثانویه ما «میانگین تغییرات در علائم بالینی بر اساس نظر پزشک»، «میانگین تغییرات در کیفیت زندگی» و «تعداد موارد شعله‌ور شدن اگزما» بود.
ما 25 مطالعه (3285 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) را وارد کردیم. هفده مطالعه شامل 1344 فرد بزرگسال و هشت مطالعه شامل 1941 کودک بود. در اکثر مطالعات شدت اگزما در خط پایه گزارش نشده بود اما این مطالعات در وضعیت‌های مراقبت ثانویه (secondary care settings) انجام شده بودند و بنابراین محتمل است که در این مطالعات از بیمارانی استفاده شده که اگزمای شدید داشته‌اند. مدت زمان انجام کارآزمایی‌ها بین سه روز تا 18 ماه بود. محققین 13 نوع درمان متفاوت را از H1 AH بررسی کردند. ما قادر نبودیم تجمیع را انجام دهیم و دلیل آن سطح بالای تنوع و گوناگونی در مطالعات از نظر مدت و دوز مداخلات، درمان موضعی همزمان و ارزیابی پیامدها بود. خطر سوگیری (bias) به طور کلی نامشخص بود، اما پنج مطالعه خطر بالای سوگیری در یک حوزه (ریزش نمونه (attrition)، سوگیری انتخاب یا سوگیری گزارش‌دهی) داشتند. فقط یک مطالعه کیفیت زندگی را اندازه‌گیری کرد اما این نتایج برای تجزیهوتحلیل آماری کافی نبود.
در این مرور 17 مقایسه ارزیابی شده بود که در اینجا ما نتایج سه مقایسه کلیدی را خلاصه کردیم.
ستریزین (cetirizine) در برابر دارونما
یک مطالعه ستریزین 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز را با دارونما به مدت 18 ماه در 795 کودک مقایسه کرده بود. نویسندگان مطالعه، ارزیابی بیمار را از نشانه‌های اگزما به طور مجزا برای خارش گزارش نکرده بودند. ستریزین احتمالا با حوادث جانبی کمتری همراه است (عمدتا خفیف) (خطر نسبی (RR): 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 1.01) و نیاز به استفاده از H1 AH اضافی تا حدی کمتر بود و این به مثابه یک اندیکاسیون برای شعله‌ور شدن اگزما بود (P = 0.035؛ داده‌های عددی بیشتر موجود نبود). علائم بالینی با ارزیابی پزشک (نمره‌دهی شاخص درماتیت آتوپیک (SCORing Atopic Dermatitis index; SCORAD)) در هر دو گروه کاهش داشت، با این حال تفاوت میان گروه‌ها معنادار نبود (مقدار P داده نشده بود). شواهد این مقایسه کیفیت متوسط داشتند.
در یک مطالعه دیگر ستریزین 10 میلی‌گرم/روز با دارونما برای چهار هفته در 84 فرد بزرگسال مقایسه شده بود. نتایج هیچ شواهدی حاکی از تفاوت میان گروه‌ها از نظر موارد زیر را نشان نداد: ارزیابی بیمار از نشانه‌های اگزما (خارش به صورت بخشی از SCORAD اندازه‌گیری شده بود؛ هیچ داده عددی موجود نبود)، تعداد حوادث جانبی (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.50 تا 2.45؛ عمدتا آرام‌سازی (sedation)، مشکلات پوستی مربوط دیگر، نشانه‌های تنفسی یا سردرد)، ارزیابی پزشک از تغییر در علائم بالینی، مقدار نیاز به درمان موضعی نجات (amount of local rescue therapy required)، تعداد کاربردهای (number of applications) دارو به مثابه شاخصی برای شعله‌ور شدن اگزما (هیچ داده عددی گزارش نشده بود). شواهد برای این مقایسه‌ها کیفیت پائینی داشتند.
فکسوفنادین (fexofenadine) در برابر دارونما
در مقایسه با دارونما، فکسوفنادین 120 میلی‌گرم/روز در بزرگسالان به مدت یک هفته (در یک مطالعه) احتمال باعث کاهش اندکی در نشانه خارش با ارزیابی بیمار بر اساس مقیاس 0 تا 8 می‌شود (تفاوت میانگین (MD): 0.25-؛ 95% CI؛ 0.43- تا 0.07-؛ تعداد = 400) و هم‌چنین باعث کاهش بیشتری در نسبت ناحیه خارش به سطح کل بدن با ارزیابی پزشک می‌شود (P = 0.007؛ هیچ داده عددی بیشتری موجود نبود)، با این حال این کاهش‌ها به لحاظ بالینی معنادار نبود. نتایج نشان می‌دهند که در حوادث جانبی (عمدتا خواب‌آلودگی و سردرد) (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.50؛ تعداد = 411)، هم‌چنین در مقدار 0.1% هیدروکورتیزون بوتیرات استفاده شده (مداخله انجام شده در هر دو گروه)، به مثابه شاخصی از شعله‌ور شدن اگزما تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود دارد، اما هیچ داده عددی دیگری موجود نبود. شواهد این مقایسه کیفیت متوسط داشتند.
لوراتادین (loratadine) در برابر دارونما
یک مطالعه با 28 فرد بزرگسال لوراتادین 10 میلی‌گرم/روز را در برابر دارونما به مدت 4 هفته مقایسه کرده بود. محققین هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها از نظر موارد زیر نیافتند: خارش با ارزیابی بیمار اندازه‌گیری شده بر اساس مقیاس 100 امتیازی آنالوگ بصری (visual analogue scale) (MD:- 2.30؛ 95% CI؛ 20.27- تا 15.67)، کاهش در علائم بالینی با ارزیابی پزشک (SCORAD) (MD:- 4.10؛ 95% CI؛ 13.22- تا 5.02)؛ یا حوادث جانبی. نویسندگان مطالعه فقط یک عارضه جانبی را گزارش کرده بودند (فولیکولیت با دارونما) (RR: 0.25؛ 95% CI؛ 0.01 تا 5.76). شواهد برای این مقایسه‌ها کیفیت پائینی داشتند. تعداد شعله‌ور شدن اگزما برای این مقایسه اندازه‌گیری نشده بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.