سوال مطالعه مروری
آیا آتالورن (ataluren) (و ترکیبات مشابه که به‌طور خاص جهش‌های کلاس I را در فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) هدف قرار می‌دهند) می‌تواند کیفیت زندگی و عملکرد ریه افراد مبتلا به CF را بدون بر جای گذاشتن عوارض جانبی بهبود بخشند؟
پیام‌های کلیدی
CF چیست؟
در افراد مبتلا به CF، ژن کد کننده پروتئینی به نام تنظیم‌کننده رسانایی گذر غشایی فیبروز سیستیک (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) معیوب است. این امر به ویژه بر راه‌های هوایی تاثیر می‌گذارد و باعث خشک شدن سطح راه هوایی و دشواری در پاکسازی مخاط غلیظ می‌شود. این وضعیت منجر به عفونت پیشرونده شده و به ریه‌ها آسیب رسانده و طول عمر بیمار را کوتاه می‌کند.
آتالورن چگونه CF را درمان می‌کند؟
در افراد مبتلا به جهش‌های ژنتیکی خاص CF که دستورالعمل‌های ژنتیکی برای تولید پروتئین CFTR متوقف شده‌اند (معروف به کدون زودرس انتهایی یا جهش‌های کلاس I)، آتالورن (و داروهای مشابه) ممکن است بتوانند از شکست در توالی ژن معیوب بگذرند و به بدن اجازه دهند تا نسخه اصلاح شده پروتئین CFTR را تولید کند. با اصلاح پروتئین، سطح راه هوایی باید هیدراته باقی بماند، و به افراد مبتلا به CF این امکان را می‌دهد که مخاط خود را بهتر پاک کنند و بنابراین عفونت‌های ریوی کمتری ایجاد می‌شود.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که آتالورن می‌تواند کیفیت زندگی و عملکرد ریه افراد مبتلا به CF را بهبود بخشد و اینکه می‌تواند این کار را بدون بر جای گذاشتن عوارض جانبی انجام دهد یا خیر. هم‌چنین می‌خواستیم تاثیرات مداخله را روی عفونت‌های ریه (نیاز به مراجعه به بیمارستان یا دریافت آنتی‌بیوتیک‌های بیشتر)، بقا، وضعیت تغذیه (وزن، شاخص توده بدن و قد) و مقرون‌به‌صرفه بودن درمان را اندازه‌گیری کنیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن کارآزمایی‌هایی جست‌وجو کردیم که مستقیما داروهایی را مانند آتالورن با دارونما (درمان بدون داروی فعال) یا با یک درمان متفاوت برای این جهش‌های ژنتیکی خاص در افراد مبتلا به CF مقایسه کردند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
دو کارآزمایی را شامل 517 نفر (مرد و زن بین 6 تا 53 سال) پیدا کردیم که آتالورن را با دارونما مقایسه کردند. کارآزمایی‌ها 48 هفته به طول انجامیدند و همه افرادی که در کارآزمایی‌ها شرکت کردند، دچار حداقل یک ژن با جهش کلاس I بودند.
نتایج کلیدی
در افراد دریافت‌کننده آتالورن، بهبودی در پیامدهای بالینی مانند کیفیت زندگی، عملکرد ریه، تشدید حملات (شعله‌ور شدن بیماری)، میزان کلراید عرق (نمک) یا وزن دیده نشد. این کارآزمایی نشان داد آسیب کلیه در افراد مصرف‌کننده آتالورن شایع‌تر بود.
کارآزمایی قبلی نتایج آنها را به‌گونه‌ای تجزیه‌وتحلیل کرد که در ابتدا برنامه‌ریزی نشده بود تا ببیند تاثیرات آتالورن و دارونما در افرادی که توبرامایسین (آنتی‌بیوتیک) استنشاقی را در درازمدت استفاده کردند، در مقایسه با افرادی که آنتی‌بیوتیک استنشاقی مصرف نکردند، متفاوت بودند یا خیر. در افرادی که آتالورن مصرف کردند اما از توبرامایسین استنشاقی استفاده نکردند، عملکرد ریه با نرخ کمتری کاهش یافت و تشدید کمتری نسبت به افرادی مشاهده شد که در گروه دارونما بودند و هم‌چنین از توبرامایسین استنشاقی استفاده نکردند. کارآزمایی بعدی به‌طور خاص افرادی را انتخاب کرد که توبرامایسین مصرف نمی‌کردند تا ببینند آیا این واقعا تاثیر آنتی بیوتیک بود یا خیر، اما محققان هیچ تفاوتی را بین گروه آتالورن و دارونما برای تغییرات در عملکرد ریه یا تشدید حملات ریوی پیدا نکردند. این امر نشان می‌دهد که نتایج قبلی به‌طور تصادفی رخ داده‌اند.
وقوع هیچ موردی از مرگ‌ومیر گزارش نشد و هیچ تفاوتی را بین آتالورن و دارونما در عوارض جانبی یا وضعیت تغذیه نیافتیم. هیچ یک از کارآزمایی‌ها در مورد بستری شدن در بیمارستان، نیاز به دوره‌های بیشتر دریافت آنتی‌بیوتیک یا مقرون‌به‌صرفه بودن درمان گزارشی ندادند.
شواهدی را با کیفیت به اندازه کافی بالا پیدا نکرده‌ایم تا تاثیرات آتالورن را در درمان افراد مبتلا به CF تعیین کنیم. ما توصیه می‌کنیم که کارآزمایی‌های آینده طراحی و به وضوح گزارش دهند، به‌طوری که نتایج آنها بتواند در یک مرور سیستماتیک وارد شود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما به یافته‌های خود نسبتا اطمینان داریم، اما به دلیل تفاوت گسترده نتایج بین شرکت‌کنندگان، عدم قطعیت وجود دارد. اطمینان داریم هر فردی که در کارآزمایی مشارکت داشت، شانس برابر برای قرار گرفتن در هر دو گروه (آتالورن یا دارونما) داشت و هیچ کس نمی‌توانست بفهمد که کدام فرد در کدام گروه قرار می‌گیرد (بنابراین افراد سالم‌تر درمان را دریافت نکردند و به نظر می‌رسد نتایج بهتر بودند). ما معتقدیم که متخصصان بالینی انجام دهنده این کارآزمایی و کسانی که در آن شرکت کردند، نمی‌دانستند هر فردی چه درمانی دریافت می‌کند. نگرانی‌هایی در مورد تاکید محققان یک کارآزمایی بر نتایج مقایسه‌ای که برای آنها برنامه‌ریزی نکرده بودند (استفاده از توبرامایسین استنشاقی طولانی‌مدت) وجود دارد. متاسفانه، آن کارآزمایی همه نتایج خود را به وضوح گزارش نکرد. گاهی اوقات، نتایج به گونه‌ای گزارش شدند که قابل استفاده در این مرور نبودن و گاهی نیز اطلاعات اصلا گزارش نشدند. این مساله بر اعتماد ما به نتایج کلی تاثیر گذاشت.
منابع تامین مالی کارآزمایی
هر دو کارآزمایی توسط PTC Therapeutics Incorporated که آتالورن را تولید می‌کند، حمایت مالی شدند. بنیاد فیبروز سیستیک، اداره توسعه محصولات اورفان سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و مؤسسه ملی سلامت (NIH) نیز از کارآزمایی حمایت کرده بودند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
آخرین بار شواهد را در 4 اکتبر 2022 جست‌وجو کردیم.
در حال حاضر شواهد کافی برای تعیین تاثیر آتالورن به عنوان درمانی برای افراد مبتلا به CF با جهش کلاس I وجود ندارد. یک کارآزمایی نتایج مطلوبی را برای آتالورن در یک تجزیه‌وتحلیل تعقیبی زیر گروه در شرکت‌کنندگانی گزارش کرد که آمینوگلیکوزیدهای استنشاقی مزمن دریافت نمی‌کردند، اما این نتایج در کارآزمایی بعدی دوباره به دست نیامد، که نشان می‌دهد نتایج اولیه ممکن است به‌طور تصادفی رخ داده باشند. کارآزمایی‌های آتی باید به‌دقت عوارض جانبی، به ویژه نارسایی کلیوی را ارزیابی کرده و احتمال تداخلات دارویی را در نظر بگیرند. با توجه به پتانسیل درمان برای تغییر سابقه ذاتی CF، باید از انجام کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over) اجتناب شود.
فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) یک اختلال ژنتیکی شایع، و کاهنده طول عمر در جمعیت‌های اروپای شمالی است که به دلیل جهش یک ژن منفرد ایجاد می‌شود که این ژن، پروتئین تنظیم‌کننده رسانایی گذر غشایی فیبروز سیستیک (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) را کد می‌کند. این پروتئین حمل و نقل نمک (و بی کربنات) را در سطوح سلولی هماهنگ کرده، و این جهش تاثیر قابل‌توجهی بر راه‌های هوایی می‌گذارد. در ریه افراد مبتلا به CF، پروتئین معیوب پاکسازی مخاطی را به خطر انداخته و راه هوایی را مستعد عفونت و التهاب مزمن می‌کند، به ساختار راه‌های هوایی آسیب می‌رساند و در نهایت منجر به نارسایی تنفسی می‌شود. علاوه بر این، ناهنجاری در پروتئین CFTR حذف شده به بروز دیگر عوارض سیستمیک از جمله سوء تغذیه، دیابت و قدرت پائین باروری می‌انجامد.
بسته به تاثیر جهش بر پردازش پروتئین CFTR در سلول، پنج کلاس از جهش شرح داده شده است. در جهش‌های کلاس I، کدون‌های زودرس انتهایی (premature termination codon) از تولید هر پروتئین عملکردی پیشگیری کرده و در نتیجه CF شدید ایجاد می‌شود. هدف درمان‌هایی که جهش‌های کلاس I را هدف قرار می‌دهند، فعال کردن مکانیسم سلولی طبیعی برای عبور از جهش، برای بازیابی بالقوه تولید پروتئین CFTR است. این روش به نوبه خود می‌تواند انتقال نمک را در سلول‌ها طبیعی کرده و عفونت مزمن و التهاب را که مشخصه بیماری ریوی در افراد مبتلا به CF است، کاهش دهد.
این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که پیش از این منتشر شد.
ارزیابی فواید و مضرات مصرف آتالورن (ataluren) و ترکیبات مشابه بر پیامدهای مهم بالینی در افراد مبتلا به CF با جهش‌های کلاس I (کدون‌های زودرس انتهایی).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک در کاکرین را که مجموعه‌ای است از جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی، جست‌وجو کرده و جست‌وجوی دستی در مجلات و کتاب‌های خلاصه مقالات کنفرانس‌ها انجام دادیم. هم‌چنین فهرست منابع مقالات مرتبط را بررسی کردیم. آخرین جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک در کاکرین در 7 مارچ 2022 انجام شد.
پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی متعلق به آژانس دارویی اروپا (European Medicines Agency)، موسسات ملی سلامت ایالات متحده (US National Institutes of Health) و سازمان جهانی بهداشت را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی در 4 اکتبر 2022 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با طراحی موازی که آتالورن و ترکیبات مشابه (درمان‌های اختصاصی برای جهش‌های کلاس I) را با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به CF که حداقل یک جهش کلاس I داشتند، مقایسه کردند.
برای کارآزمایی‌های واردشده، نویسندگان مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردند؛ برای دستیابی به اطلاعات بیشتر با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفته شد.
جست‌وجوهای ما 56 مرجع را از 20 کارآزمایی شناسایی کرد؛ از این تعداد، 18 کارآزمایی حذف شدند. هر دو RCT موازی وارد شده، آتالورن را با دارونما به مدت 48 هفته در 517 شرکت‌کننده (مرد و زن؛ محدوده سنی شش تا 53 سال) مبتلا به CF مقایسه کردند که حداقل یک جهش نادرست (نوعی جهش کلاس I) داشتند.
قطعیت شواهد و ارزیابی خطر سوگیری برای کارآزمایی‌ها به‌طور کلی در سطح متوسط بود. تولید تصادفی توالی (random sequence generation)، پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) و کورسازی پرسنل کارآزمایی به خوبی مستند شدند؛ کورسازی شرکت‌کنندگان کمتر واضح بود. برخی از داده‌های شرکت‌کننده در یک کارآزمایی که خطر بالای سوگیری برای گزارش‌دهی پیامد انتخابی داشت، از آنالیز حذف شدند. PTC Therapeutics Incorporated هر دو کارآزمایی را با حمایت مالی بنیاد فیبروز سیستیک (Cystic Fibrosis Foundation)، دفتر توسعه محصولات اورفان (Orphan) سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و موسسات ملی سلامت حمایت کرد.
کارآزمایی‌ها هیچ تفاوتی را بین گروه‌های درمانی از نظر کیفیت زندگی، و هیچ بهبودی را در معیارهای عملکرد تنفسی گزارش نکردند. آتالورن با نرخ بالاتری از اپیزودهای نارسایی کلیوی همراه بود (خطر نسبی (RR): 12.81؛ 95% فاصله اطمینان: 2.46 تا 66.65؛ P = 0.002؛ I2 = 0%؛ 2 کارآزمایی، 517 شرکت‌کننده). کارآزمایی‌ها هیچ تاثیر درمانی را برای آتالورن برای پیامدهای ثانویه مطالعه گزارش نکردند که عبارت بودند از تشدید حملات ریوی، امتیاز توموگرافی کامپیوتری، وزن، شاخص توده بدنی و کلراید عرق. وقوع هیچ موردی از مرگ‌ومیر در کارآزمایی‌ها گزارش نشد.
کارآزمایی قبلی یک تجزیه‌وتحلیل تعقیبی post hoc زیر گروه را از شرکت‌کنندگانی انجام داد که همزمان توبرامایسین (tobramycin) استنشاقی مزمن دریافت نکردند (146 نفر). این تجزیه‌وتحلیل نتایج مطلوبی را برای آتالورن (تعداد = 72) از نظر تغییر نسبی در درصد (%) پیش‌بینی‌شده حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) و نرخ تشدید حملات ریوی نشان داد. هدف کارآزمایی بعدی، ارزیابی اثربخشی آتالورن به صورت آینده‌نگر در شرکت‌کنندگانی بود که همزمان آمینوگلیکوزیدهای استنشاقی دریافت نمی‌کردند، و هیچ تفاوتی بین آتالورن و دارونما در % پیش‌بینی‌شده FEV1 و نرخ تشدید حملات ریوی مشاهده نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.