سوال مطالعه مروری
تاثیرات آتالورن (ataluren) و ترکیبات مشابه (درمان‌های اختصاصی برای موتاسیون‌های زودرس کدون انتهایی (کلاس I)؛ (premature termination codon (class I) mutations)) بر پیامدهای بالینی (کیفیت زندگی، عملکرد ریه و عوارض جانبی) در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک چیست؟
پیشینه
در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک، ژنی که پروتئینی را به نام کنترل کننده هدایت غشایی فیبروز سیستیک انکودینگ می‌کند، دچار مشکل است. به طور خاص، این اختلال، راه‌های هوایی را متاثر کرده و آنها دهیدراته می‌شوند که باعث می‌شود پاکسازی مخاطی ضخیم با مشکل مواجه شود، که به‌نوبه‌خود منجر به عفونت پیشرفته ریه و آسیب و کاهش امید به زندگی شود. آتالورن و ترکیبات مشابه آن می‌توانند توالی ژن غیر-طبیعی را مسدود کنند و ممکن است بتوانند تولید پروتئین معیوب را در افرادی که دارای جهش‌های خاص فیبروز سیستیک هستند (موتاسیون‌های زودرس کدون انتهایی (کلاس I)) بازگردانند. این درمان‌ها با هدف کمک به حفظ آب بیشتر در راه‌های هوایی، اجازه می‌دهد تا پاکسازی مخاط را بهتر انجام دهند، به طوری که این افراد کمتر مبتلا به عفونت ریه می‌شوند.
تاریخ جست‌وجو
این شواهد تا 24 اکتبر 2016 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه
یک کارآزمایی (238 نفر) یافتیم که به مقایسه آتالورن با دارونما (placebo) (یک درمان ساختگی بدون داروی فعال) پرداخته بود. این کارآزمایی 48 هفته طول کشیده و شامل هر دو جنسیت مرد و زن شش ساله و بالاتر بود. هر کس که وارد مطالعه شده بود، حداقل یک نسخه از جهش بی‌ربط داشت (یک نوع موتاسیون کلاس I که باعث فیبروز سیستیک می‌شود).
نتایج کلیدی
در افراد دریافت کننده آتالورن، بهبودی در پیامدهای بالینی مانند کیفیت زندگی، عملکرد ریه، تشدید (شعله‌ور شدن بیماری)، میزان کلراید عرق (نمک) یا وزن وجود نداشت. این کارآزمایی نشان داد آسیب کلیه در افرادی که آتالورن مصرف می‌کنند شایع‌تر است. محققان کارآزمایی پس از آن نتایج را به روشی تجزیهوتحلیل کردند که در اصل برای آن برنامه‌ریزی نشده بود و این موضوع را بررسی کردند که آتالورن یا دارونما چه تاثیری در افرادی که طولانی‌مدت از توبرامایسین استنشاقی (inhaled tobramycin) استفاده می‌کردند یا نمی‌کردند، خواهد داشت. آنها دریافتند که میان افرادی که توبرامایسین استنشاقی مصرف نمی‌کنند، عملکرد ریه با نرخ آهسته‌تری کاهش می‌یابد و در گروه آتالورن در مقایسه با گروه دارونما تعداد حملات بدتر شونده ریوی کاهش می‌یابد.
در حال حاضر به اندازه کافی شواهد با کیفیت بالا پیدا نمی‌کنیم تا تاثیرات آتالورن را برای درمان افراد مبتلا به فیبروز سیستیک تعیین کنیم. ما توصیه می‌کنیم که کارآزمایی‌های آینده طراحی و به وضوح گزارش دهند، به طوری که نتایج آنها بتواند در یک مرور سیستماتیک وارد شود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد را در حد متوسط قرار دادیم، زیرا در رابطه با اینکه نتایج در چه حد وسیعی میان شرکت‌کنندگان تغییر می‌کرد، عدم قطعیت وجود داشت. اطمینان داریم هر فردی که در این کارآزمایی مشارکت داشت، شانس برابر برای قرار گرفتن در هر دو گروه (آتالورن یا دارونما) داشت و هیچ کس نمی‌توانست بفهمد که کدام فرد در کدام گروه قرار می‌گیرد، بنابراین افراد سالم‌تر درمان را دریافت نکردند و به نظر می‌رسد نتایج بهتر بود. ما معتقدیم که متخصصان بالینی انجام دهنده این کارآزمایی و کسانی که در آن شرکت کردند، نمی‌دانستند هر فردی چه درمانی دریافت می‌کند. در عین حال نگرانی‌هایی در خصوص تجریه‌و‌تحلیل‌های نتایج مداخلاتی داریم که برای آنها برنامه‌ریزی نشده بود (استفاده طولانی‌مدت از توبرامایسین استنشاقی). متاسفانه، کارآزمایی تمام نتایج را به روشنی گزارش نداد؛ گاهی اوقات آنها را به گونه‌ای گزارش نداده بودند که ما بتوانیم در مرور استفاده کنیم و گاهی اوقات این داده‌ها را اصلا گزارش نکردند. این موضوع بر روی اطمینانی که ما نتیجه کلی را قضاوت کردیم تاثیر گذاشت.
منابع تامین مالی کارآزمایی
کارآزمایی با حمایت مالی PTC Therapeutics Incorporated انجام شده بود. بنیاد فیبروز سیستیک، اداره توسعه محصولات اورفان سازمان غذا و دارو (آمریکا) و مؤسسه ملی سلامت (NIH) نیز از کارآزمایی حمایت کرده بودند.
در حال حاضر شواهد کافی برای تعیین تاثیر آتالورن به عنوان درمان افراد مبتلا به فیبروز سیستیک با جهش‌های کلاس I وجود ندارد. کارآزمایی‌های آینده باید به دقت حوادث جانبی، به‌ویژه نارسایی کلیوی و در نظر گرفتن امکان تداخلات دارویی را مورد ارزیابی قرار دهند. با توجه به پتانسیل درمان برای تغییر تاریخچه طبیعی فیبروز سیستیک، باید از انجام کارآزمایی‌های متقاطع جلوگیری شود.
فیبروز سیستیک (cystic fibrosis) یک اختلال ژنتیکی شایع و کوتاه کننده عمر بیمار در جمعیت سفیدپوست است (شیوع کمتر در سایر گروه‌های قومی) که ناشی از جهش (mutation) یک ژن منفرد است که برای تولید پروتئین تنظیم کننده هدایت غشایی فیبروز سیستیک کد می‌کند. این پروتئین حمل و نقل نمک (و بی‌کربنات) را در سطوح سلولی هماهنگ می‌کند و جهش به‌طور عمده بر راه‌های هوایی تاثیر می‌گذارد. در ریه‌های افراد مبتلا به فیبروز سیستیک، پروتئین معیوب موجب ایجاد دهیدراتاسیون در سطح مایع شده و پاکسازی موکوسیلیاری را مختل می‌کند. نتیجه این امر آن است که موکوس ضخیم راه هوایی را مستعد عفونت مزمن و التهاب می‌کند، در نتیجه ساختار راه‌های هوایی را صدمه می‌زند و در نهایت منجر به نارسایی تنفسی می‌شود. علاوه بر این، اختلالات در پروتئین تنظیم کننده هدایت غشاء فیبروز سیستیک منجر به عوارض سیستمیک دیگر شامل سوء‌تغذیه، دیابت و قدرت پائین باروری می‌شود.
پنج کلاس موتاسیون توصیف شده که بستگی به تاثیر موتاسیون بر پردازش پروتئین تنظیم کننده هدایت غشاء فیبروز سیستیک در سلول دارد. در جهش‌های کلاس I، حضور زودرس کدون‌های انتهایی از تولید هر نوع پروتئین عملکردی پیشگیری می‌کند که منجر به فنوتیپ شدید فیبروز سیستیک می‌شود. پیشرفت در درک ژنتیک مولکولی فیبروز سیستیک منجر به توسعه درمان‌های جدید اختصاصی موتاسیون شده است. درمان‌هایی که جهش‌های کلاس I را هدف قرار می‌دهند (کدون‌های انتهایی زودرس) به دنبال ماسکه کردن توالی غیر-طبیعی ژن و فعال کردن مکانیسم طبیعی سلولی برای خواندن از طریق جهش، بازگرداندن بالقوه تولید پروتئین تنظیم کننده هدایت غشاء فیبروز سیستیک است. این امر به نوبه خود می‌تواند حمل ونقل نمک را در سلول‌ها به طور معمول انجام دهد و ممکن است عفونت و التهاب مزمن را که ویژگی بیماری ریوی در افراد بیمار مبتلا به فیبروز سیستیک هستند، کاهش دهد.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های آتالورن (ataluren) و ترکیبات مشابه در پیامدهای مهم بالینی در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک با جهش‌های کلاس I (کدون‌های انتهایی زودرس).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را که مجموعه‌ای از جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوی دستی مجلات و کتاب‌های خلاصه مقالات کنفرانس‌ها است را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مقالات مرتبط را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو در پایگاه ثبت گروه: 24 اکتبر 2016.
پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی متعلق به آژانس دارویی اروپا (European Medicines Agency)، موسسات ملی سلامت ایالات متحده و WHO را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی: 28 نوامبر 2016.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با طراحی موازی که به مقایسه آتالورن و ترکیبات مشابه (درمان‌های اختصاصی برای جهش‌های کلاس I) با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک پرداختند که حداقل یک جهش کلاس I داشتند. کارآزمایی‌های متقاطع به طور جداگانه برای بررسی اینکه داده‌ها از نخستین بازوی درمانی می‌تواند به دست آید یا خیر، جست‌وجو شدند. کارآزمایی‌هایی را که درمان‌های جهش‌های زودرس کلاس I کدون انتهایی را با سایر درمان‌های اختصاصی جهش ترکیب کرده بودند، از مرور خارج کردیم.
نویسندگان به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌ها را از کارآزمایی‌های وارد شده استخراج کردند؛ آنها برای داده‌های اضافی با نویسندگان کارآزمایی‌ها تماس گرفتند.
جست‌وجوهای ما 28 منبع متعلق به هشت کارآزمایی را یافت؛ پنج کارآزمایی حذف شدند (سه مورد متقاطع و یک مورد تصادفی‌سازی شده نبودند و یکی هم پیامدهای مرتبط را گزارش نکرده بود)، یک کارآزمایی متقاطع در انتظار طبقه‌بندی بسته به تهیه داده‌ها و یک کارآزمایی در حال انجام است. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده موازی وارد شده به این مرور به مدت 48 هفته در 238 شرکت‌کننده (طیف سنی 6 تا 53 سال) مبتلا به فیبروز سیستیک که دارای حداقل یک جهش بی‌ربط بودند (نوعی از جهش کلاس I)، آتالورن را با دارونما مقایسه کردند.
ارزیابی‌های کیفیت شواهد و خطر سوگیری برای کارآزمایی به طور کلی در حد متوسط بود. تولید تصادفی توالی، پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی پرسنل کارآزمایی به خوبی مستند شده است؛ کورسازی شرکت‌کننده کمتر مشخص بود. برخی از داده‌های شرکت‌کنندگان از تجزیهوتحلیل حذف شدند. این کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری برای گزارش‌دهی انتخابی پیامدها ارزیابی شد، به‌ویژه در گزارش زیر-گروه‌های post hoc شرکت‌کنندگان که آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی مزمن استفاده می‌کردند.
کارآزمایی توسط PTC Therapeutics Incorporated با حمایت مالی بنیاد فیبروز سیستیک، بخش توسعه محصولات اورفان سازمان غذا و دارو (آمریکا) و موسسات ملی سلامت (NIH) حمایت شد.
این کارآزمایی هیچ تفاوت معنی‌داری را بین گروه‌های درمانی در کیفیت زندگی، ارزیابی شده توسط نمره بخش تنفسی بازبینی شده پرسشنامه فیبروز سیستیک، نیافت و هیچ پیشرفتی در مقادیر عملکرد تنفسی نیافت (تفاوت میانگین تغییرات نسبی در حجم تنفسی فشاری در یک ثانیه: 2.97%؛ (95% فاصله اطمینان: 0.58- تا 6.52). آتالورن به‌طور قابل توجهی با نرخ بالاتری از اپیزودهای نارسایی کلیوی، خطر نسبی: 17.70 همراه بود (99% فاصله اطمینان: 1.28 تا 244.40). کارآزمایی هیچ اثر درمانی قابل توجهی را برای آتالورن در مرور پیامدهای ثانویه گزارش نکرد: بدتر شدن حملات ریوی؛ نمرات توموگرافی کامپیوتری؛ وزن؛ شاخص توده بدنی؛ و کلراید عرق. هیچ موردی از مرگ‌ومیر در کارآزمایی گزارش نشد.
تجزیهوتحلیل زیر-گروه post hoc از شرکت‌کنندگانی که مصرف طولانی‌مدت توبرامایسین استنشاقی (inhaled tobramycin) نداشتند (n = 146) نتایج را به نفع آتالورن (n = 72) برای تغییرات نسبی در درصد حجم تنفسی فشاری پیش‌بینی شده در یک ثانبه و نرخ بدتر شدن وضعیت ریوی نشان داد. شرکت‌کنندگان دریافت کننده توبرامایسین استنشاقی طولانی‌مدت به نظر می‌رسید با نرخ کمتری از حملات بدتر شونده ریوی در مقایسه با افرادی که توبرامایسین استنشاقی طولانی‌مدت دریافت نکرده بودند، روبه‌رو بودند. تداخل دارویی آتالورن پیش‌بینی نشده و ممکن است تفسیر نتایج کارآزمایی را تحت تاثیر قرار دهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.