چرا این مرور مهم است؟
افسردگی یکی از شایع‌ترین اختلالات روانی است که تخمین زده می‌شود 350 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. داروهای ضد-افسردگی به عنوان اولین درمان برای افراد مبتلا به افسردگی ماژور تجویز می‌شود. با این حال، این داروها تقریبا فقط در یک نفر از هر چهار نفر در یک سال موثر هستند. داروهای جایگزین موثر برای درمان افسردگی، به ویژه برای درمان سریع، مورد نیاز هستند. گروه جدیدی از داروها به نام «تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات» (glutamate receptor modulators) وجود دارد که سیستم گلوتامرژیک را متاثر می‌سازد. این گروه شامل داروی کتامین (ketamine) است. در این مرور، شواهد مربوط به تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات، از جمله کتامین، را به عنوان درمانی برای افسردگی مورد بررسی قرار دادیم.
چه کسانی به این مرور علاقه‌مند خواهند بود؟
- افراد مبتلا به افسردگی، دوستان و خانواده‌های آنها.
- پزشکان عمومی، روان‌پزشکان، روانشناسان و داروسازان.
- متخصصانی که در حیطه خدمات سلامت روان بزرگسالان کار می‌کنند.
این مرور قصد دارد به چه سوالاتی پاسخ دهد؟
1. آیا درمان با کتامین و دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات موثرتر از درمان با دارونما (placebo) (قرص ساختگی) یا داروهای دیگر است؟
.2 آیا درمان با کتامین و دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات قابل‌قبول‌تر از درمان با دارونما یا داروهای دیگر است؟
چه مطالعاتی وارد این مرور شدند؟
برای به دست آوردن تمامی مطالعات مرتبط (به ویژه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده) که تا 30 جولای 2020 به اتمام رسیده بودند، بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را جست‌وجو کردیم. مطالعات برای ورود به این مرور، باید کتامین یا دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات را با دارونما، دیگر داروها یا درمان الکتروکانوالسیو (electroconvulsive therapy; ECT) برای درمان افسردگی در بزرگسالان (18 سال به بالا) مقایسه می‌کردند. هم‌چنین برای کاهش سوگیری (bias)، مطالعات می‌بایست به صورت یک‌سو-کور (شرکت‌کننده نمی‌داند چه درمانی را دریافت می‌کند) یا دوسو-کور (شرکت‌کننده یا پژوهشگر هیچ کدام نمی‌دانند که شرکت‌کننده چه درمانی را دریافت می‌کند) انجام شده باشند. تعداد 64 مطالعه را وارد این مرور کردیم که در مجموع شامل 5299 نفر بودند. مطالعات 16 داروی مختلف تعدیل‌کننده گیرنده گلوتامات را مورد بررسی قرار دادند. اکثر شرکت‌کنندگان در ابتدای مطالعه مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان بودند (نوعی افسردگی که به دو یا چند دارو پاسخ ندهد). اکثر مطالعات دو بازو داشتند، که تعدیل‌کننده گیرنده گلوتامات با یک مداخله دیگر مقایسه شد.
شواهد حاصل از این مرور به ما چه می‌گوید؟
از میان 16 داروی موجود در این مرور، فقط کتامین و اسکتامین (esketamine) در کاهش نشانه‌های افسردگی موثرتر از دارونما بودند. تاثیرات کتامین بیش از یک هفته پس از درمان باقی نمانده و به وضوح پس از دو هفته ناپدید می‌شود. با این حال، کتامین عوارض جانبی بیشتری نسبت به دارونما ایجاد کرد. تاثیرات اسکتامین در 24 ساعت مشاهده شدند و با دوزهای مکرر می‌توانستند تا چهار هفته ادامه یابند. اسکتامین عوارض جانبی بسیار بیشتری را نسبت به دارونما ایجاد کرد. قطعیت شواهد بسیار متفاوت است.
هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات موجود در این مرور و دارونما یا دیگر داروها وجود نداشت.
در گام بعدی بهتر است چه اقدامی صورت گیرد؟
به نظر می‌رسد کتامین و اسکتامین نشانه‌های افسردگی را کاهش می‌دهند. با این حال، کارآزمایی‌ها همگی کوتاه-مدت بودند، به همین دلیل در مورد تاثیرات طولانی-مدت درمان اطلاعی نداریم. توجه به این نکته مهم است که در برخی از کارآزمایی‌ها تلاش برای پیشگیری از اطلاع شرکت‌کنندگان و محققان از نوع داروهای تجویز شده موفقیت‌آمیز نبوده و این ممکن است تاثیرات مثبت داروهای فعال را بیش از حد جلوه داده باشد.
مطالعات آینده باید بررسی کنند که با ارائه مکرر دارو به افراد، با هدف تقلید از داده‌های دنیای واقعی و ارزیابی تاثیرات طولانی-مدت دارو، چه اتفاقی می‌افتد. کارآزمایی‌های دارای طراحی‌های بدون برتری (non-inferiority) بیشتری باید انجام شوند، و در آنها تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات به جای دارونما با دیگر داروهای فعال مقایسه شوند تا مشخص شود که آنها بهتر از درمان‌های جایگزین هستند یا خیر.
در اکثر کارآزمایی‌های مربوط به کتامین در این مرور، شرکت‌کنندگان این دارو را به صورت تزریق داخل-وریدی دریافت کردند. این امر استفاده از کتامین را در مقیاس گسترده در محیط‌های بالینی محدود می‌کند، بنابراین انجام کارآزمایی‌هایی درباره کتامین با دیگر راه‌های تجویز مورد نیاز است. در کارآزمایی‌های اسکتامین معمولا از اسپری‌های بینی استفاده شد که استفاده از آنها راحت‌تر است و اگر پایش شده و کارآزمایی‌های بیشتر مشخص کنند که انجام این کار بی‌خطر است، می توان از آنها در منزل استفاده کرد. به منظور دستیابی به نتیجه‌گیری‌های قابل اطمینان‌تر و قوی، انجام مطالعات بیشتری برای ارزیابی روش تجویز داروها مورد نیاز است.
یافته‌های ما نشان می‌دهند که کتامین و اسکتامین ممکن است در 24 ساعت موثرتر از دارونما باشند. با این حال، نحوه استفاده از این یافته‌ها در عملکرد بالینی کاملا مشخص نیست. شواهد برای استفاده از دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات محدود است زیرا کارآزمایی‌های بسیار کمی در متاآنالیزها برای هر مقایسه گنجانده شد و اکثر مقایسه‌ها فقط یک مطالعه را وارد کردند.
انجام RCTهای طولانی-مدت با طراحی بدون برتری (non-inferiority) برای مقایسه کتامین و اسکتامین مکرر، و برای پایش دقیق در دنیای-واقعی برای ایجاد داده‌های جامع در مورد بی‌خطری و اثربخشی مداخله مورد نیاز است.
اخیرا مطالعات زیادی برای ارزیابی اثربخشی داروهای ضد-افسردگی اصلاح گلوتامات (glutamate) در اختلالات خلق‌وخو انجام شده‌اند. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که برای نخستین‌بار در سال 2015 منتشر شد و بر استفاده از تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات در مدیریت بالینی افسردگی تک-قطبی (unipolar depression) متمرکز بود.
ارزیابی تاثیرات - و مرور مقبولیت و تحمل‌پذیری - کتامین (ketamine) و دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات در کاهش نشانه‌های حاد افسردگی در افراد مبتلا به اختلال افسردگی ماژور تک-قطبی.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ Ovid MEDLINE؛ Embase و PsycINFO، همه سال‌ها تا جولای 2020 را جست‌وجو کردیم. هیچ نوع محدودیتی را به لحاظ تاریخ، زبان یا وضعیت انتشار اعمال نکردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) دوسو-کور یا یک‌سو-کور که تاثیر کتامین (ketamine)، ممانتین (memantine)، اسکتامین (esketamine) یا دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات را با دارونما (placebo) (قرص یا اینفیوژن سالین)، دیگر داروهای روان‌گردان فعال، یا درمان الکتروکانوالسیو (electroconvulsive therapy; ECT) در درمان بزرگسالان مبتلا به افسردگی ماژور تک-قطبی مقایسه کردند.
سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را شناسایی کرده، به ارزیابی کیفیت کارآزمایی و استخراج داده‌ها پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از نرخ پاسخ (50% کاهش در یک مقیاس رتبه‌بندی استاندارد شده) و عوارض جانبی. ما پیشاپیش تصمیم گرفتیم تا پیامدهای اثربخشی را در نقاط زمانی مختلف اندازه‌گیری کرده و تجزیه‌وتحلیل حساسیت/زیر-گروه را انجام دهیم. خطر سوگیری (bias) با استفاده از ابزار کاکرین، و قطعیت شواهد با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شدند.
سی-یک مطالعه جدید برای ورود به این مرور به‌روز شده شناسایی شدند. در مجموع، 64 مطالعه (5299 شرکت‌کننده) را در مورد کتامین (31 کارآزمایی)، اسکتامین (9 کارآزمایی)، ممانتین (5 کارآزمایی)، لانیسمین (lanicemine) (4 کارآزمایی)، دی-سیکلوسرین (D-cycloserine) (2 کارآزمایی)، Org26576 (2 کارآزمایی)، ریلوزول (riluzol) (2 کارآزمایی)، اتوموکستین (atomoxetine) (1 کارآزمایی)؛ باسیمگلورانت (basimglurant) (1 کارآزمایی)، سیتی‌کولین (citicoline) (1 کارآزمایی)، CP-101,606 (1 کارآزمایی)، دکوگلورانت (decoglurant) (1 کارآزمایی)، MK-0657 (1 کارآزمایی)، ان-استیل‌سیستئین (N-acetylcysteine) (1 کارآزمایی)، راپاستینل (rapastinel) (1 کارآزمایی) و سارکوزین (sarcosine) (1 کارآزمایی) وارد مرور کردیم.
چهل-هشت مطالعه با دارونما کنترل شده، و 48 مطالعه دو-بازویی بودند. اکثر کارآزمایی‌ها یک معیار ورود را برای شدت نشانه‌های افسردگی در خط پایه تعریف کردند: 29 امتیاز حداقل برای افسردگی متوسط؛ 17 امتیاز برای افسردگی شدید؛ و پنج امتیاز برای افسردگی خفیف تا متوسط. نوزده مطالعه فقط بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان را به کار گرفتند، که به عنوان پاسخ ناکافی به حداقل دو داروی ضد-افسردگی تعریف شد.
اکثر مطالعات به بررسی کتامین تجویز شده به صورت تک-دوز پرداختند، در حالی که در تمام مطالعات وارد شده در مورد اسکتامین از رژیم دوز چند-گانه (اغلب دو بار در هفته به مدت چهار هفته) استفاده شد. اکثر مطالعات انجام شده در مورد کتامین، از تزریق داخل-وریدی استفاده کردند، در حالی که اغلب کارآزمایی‌های مربوط به اسکتامین از راه‌های داخل بینی استفاده کردند.
شواهد نشان می‌دهد که کتامین در مقایسه با دارونما ممکن است منجر به افزایش پاسخ و بهبودی بیمار شود، نسبت شانس (OR) در 24 ساعت: 3.94 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.54 تا 10.10؛ n = 185، مطالعات = 7، شواهد با قطعیت بسیار پائین). کتامین نسبت به دارونما ممکن است نمرات مقیاس رتبه‌بندی افسردگی را در 24 ساعت کاهش دهد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.87-؛ 95% CI؛ 1.26- تا 0.48-؛ n = 231، مطالعات = 8، شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ تفاوتی در تعداد شرکت‌کنندگان اختصاص داده شده به کتامین یا دارونما که به هر دلیلی از گروه درمان خارج شدند، وجود نداشت (OR: 1.25؛ 95% CI؛ 0.19 تا 8.28؛ n = 201، مطالعات = 6، شواهد با قطعیت بسیار پائین).
شواهد نشان داد که کتامین در مقایسه با میدازولام (midazolam)، نرخ بهبودی را در 24 ساعت افزایش می‌دهد (OR: 2.21؛ 95% CI؛ 0.67 تا 7.32؛ n = 122، مطالعات = 2، شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد اثربخشی پاسخ درمانی به کتامین در 24 ساعت در مقایسه با میدازولام و توانایی آن در کاهش نمرات مقیاس رتبه‌بندی افسردگی در همان نقطه زمانی بسیار نامطمئن است (OR: 2.48؛ 95% CI؛ 1.00 تا 6.18؛ n = 296، مطالعات = 4، شواهد با قطعیت بسیار پائین). بین کتامین و دارونما هیچ تفاوتی در تعداد شرکت‌کنندگانی که به هر دلیلی از درمان خارج شدند، وجود نداشت (OR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.05 تا 2.09؛ n = 72، مطالعات = 1، شواهد با قطعیت پائین).
درمان با اسکتامین در مقایسه با دارونما به احتمال زیاد منجر به افزایش زیادی در بهبودی شرکت‌کنندگان در 24 ساعت می‌شود (OR: 2.74؛ 95% CI؛ 1.71 تا 4.40؛ n = 894، مطالعات = 5، شواهد با قطعیت متوسط). اسکتامین در مقایسه با دارونما احتمالا باعث کاهش نمرات مقیاس رتبه‌بندی افسردگی در 24 ساعت می‌شود (SMD: -0.31؛ 95% CI؛ 0.45- تا 0.17-؛ n = 824، مطالعات = 4، شواهد با قطعیت متوسط). یافته‌های ما نشان می‌دهد که اسکتامین نرخ پاسخ درمانی را افزایش می‌دهد، اگرچه این شواهد نامطمئن است (OR: 2.11؛ 95% CI؛ 1.20 تا 3.68؛ n = 1071، مطالعات = 5، شواهد با قطعیت پائین). هیچ شواهدی وجود نداشت که نشان دهد شرکت‌کنندگان اختصاص داده شده به درمان با اسکتامین بیشتر از شرکت‌کنندگانی که به دارونما اختصاص داده شدند، به هر دلیلی از کارآزمایی خارج شدند (OR: 1.58؛ 95% CI؛ 0.92 تا 2.73؛ n = 773، مطالعات = 4، شواهد با قطعیت متوسط).
شواهد بسیار کمی را برای دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات پیدا کردیم.
سطح خطر سوگیری را برای بیشتر حوزه‌ها پائین یا نامشخص ارزیابی کردیم، اگرچه عدم وجود جزئیات در مورد ماسکه کردن افراد نسبت به درمان در مطالعات، سطح قطعیت شواهد را در تاثیر همه پیامدها کاهش داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.