پیام‌های کلیدی
• مطمئن هستیم که درمان سه‌گانه (کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) به علاوه بتا2-آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABA) همراه با آنتاگونیست‌های موسکارینی طولانی‌اثر (long-acting muscarinic antagonists; LAMA)) در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی برونکودیلاتور ترکیبی (LABA به علاوه LAMA) کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشد.
• نسبتا مطمئن هستیم که درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی برونکودیلاتور ترکیبی، موجب کاهش نشانه‌ها و افزایش خطر پنومونی می‌شود.
• در رابطه با این موضوع که درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی برونکودیلاتور ترکیبی، نرخ تشدید بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) و خطر مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهد یا عملکرد ریه را بهبود می‌بخشد، اطمینان کمی داریم.
چرا این سوال مهم است؟
COPD یک بیماری شایع و طولانی‌مدت ریوی است که شامل برونشیت مزمن و آمفیزم می‌شود. این بیماری اغلب با سیگار کشیدن مرتبط است. افراد مبتلا به COPD دچار نشانه‌های پایدار از جمله تنگی نفس، سرفه و تولید خلط شده و ممکن است از تشدید COPD که نشانه‌های آنها بدتر می‌شود، رنج ببرند.
COPD را می‌توان با اسپری‌های استنشاقی درمان کرد. این اسپری‌های استنشاقی می‌توانند حاوی یک، دو یا سه داروی مختلف باشند. این داروها شامل برونکودیلاتورهای طولانی‌اثر (LABA و LAMA) هستند که راه‌های هوایی را باز کرده (dilate)؛ و ICS که التهاب راه‌های هوایی را کاهش می‌دهند. در برخی از افرادی که دچار نشانه‌های پایدار یا تشدیدهای مکرر هستند، ممکن است هر سه دارو با هم مصرف شوند.
LABA و LAMA را می‌توان با هم در یک اسپری استنشاقی مصرف کرد. این اسپری، «اسپری استنشاقی ترکیبی (combination inhaler)» نامیده می‌شود. اسپری‌های مذکور باعث بهبود پایبندی به درمان و پیامدهای بیمار می‌شوند. LABA و LAMA و ICS را نیز می‌توان با هم مصرف کرد که به عنوان «درمان سه‌گانه (triple therapy)» شناخته می‌شود.
ما خواستیم بدانیم که درمان سه‌گانه بهتر از درمان ترکیبی در افراد مبتلا به COPD پایدار است یا خیر. به خصوص، خواستیم بدانیم که درمان سه‌گانه باعث بهبود پیامدهای بیمار می‌شود یا خیر، و اینکه چه عوارض جانبی ممکن است در پی داشته باشد.
ما چطور به این سوال پاسخ دادیم؟
به دنبال همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (نوعی مطالعه که در آن شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمانی تقسیم می‌شوند) بودیم که درمان با درمان سه‌گانه یا درمان با اسپری استنشاقی ترکیبی را در افراد مبتلا به COPD پایدار مقایسه کردند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
چهار مطالعه را که در کل شامل 15,412 فرد مبتلا به COPD بودند، پیدا کردیم. این مطالعات، اسپری‌های استنشاقی سه‌گانه ICS/LABA/LAMA را با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA مقایسه کردند. اکثر افرادی که در این مطالعات شرکت کردند در اواسط دهه شصت زندگی خود بودند، مبتلا به نشانه‌های شدید یا بسیار شدید COPD بوده و حداقل یک بار اخیرا دچار تشدید COPD شده بودند؛ تعداد مردان در مطالعات واردشده بیشتر از زنان بود.
مطمئن هستیم که کیفیت زندگی با درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی بهبود می‌یابد. نسبتا مطمئن هستیم که نشانه‌ها با درمان سه‌گانه کاهش می‌یابند، و افرادی که تحت درمان سه‌گانه قرار می‌گیرند در مقایسه با افرادی که با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی درمان می‌شوند، در معرض خطر بالای ابتلا به پنومونی قرار دارند. نسبت به یافته‌هایی که نشان می‌دهند درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی ممکن است نرخ تشدید COPD را کاهش دهد؛ ممکن است خطر مرگ‌ومیر با درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی کمتر باشد؛ یا اینکه درمان سه‌گانه ممکن است عوارض جانبی را کاهش دهد یا عملکرد ریه را بهبود بخشد، اعتماد کمی داریم.
انجام پژوهش‌های بیشتری مورد نیاز است، به ویژه در مورد افراد مبتلا به COPD با شدت کمتر و کسانی که اخیرا تشدید COPD نداشته‌اند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این شواهد تا 30 نوامبر 2022 به‌روز است.
شواهد موجود نشان می‌دهد که درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA ممکن است نرخ تشدید COPD را کاهش دهد (شواهد با قطعیت پائین) و منجر به بهبودی در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (شواهد با قطعیت بالا) شود، اما احتمالا باعث افزایش خطر ابتلا به پنومونی به عنوان یک عارضه جانبی جدی می‌شود (شواهد با قطعیت متوسط). درمان سه‌گانه احتمالا نشانه‌های تنفسی را بهبود می‌بخشد و ممکن است عملکرد ریه را بهبود بخشد (به ترتیب شواهد با قطعیت متوسط و پائین)؛ با این حال، به نظر نمی‌رسد که این مزایا از نظر بالینی قابل توجه باشند. درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA ممکن است خطر مورتالیتی به هر علتی را کاهش دهد (شواهد با قطعیت پائین). سطح قطعیت شواهد اغلب به دلیل ناهمگونی یا غیرمستقیم بودن (indirectness) داده‌ها، تنزل داده شد. بین چهار مطالعه واردشده، تفاوت‌های مهمی در معیارهای ورود، داروهای کارآزمایی و مدت زمان پیگیری وجود داشت. بررسی ناهمگونی به دلیل تعداد کم مطالعات واردشده، محدود شد. داده‌های محدودی در مورد تاثیرات درمان سه‌گانه در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA در بیماران مبتلا به COPD خفیف تا متوسط و کسانی که سابقه تشدید اخیر را نداشتند، پیدا کردیم.
مدیریت بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) اغلب شامل ترکیبی است از برونکودیلاتورهای طولانی‌اثر از جمله بتا2-آگونیست‌ها (long-acting beta-agonists; LABA) و آنتاگونیست‌های موسکارینی (long-acting muscarinic antagonists; LAMA). در حال حاضر، برونکودیلاتورهای LABA و LAMA در اسپری‌های استنشاقی ترکیبی تکی موجود هستند. در افراد مبتلا به نشانه‌های پایدار یا تشدیدهای مکرر حملات، در کنار اسپری‌های استنشاقی LABA و LAMA از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) نیز استفاده می‌شود. با این حال، مزایا و خطرات اضافه شدن ICS به اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA به عنوان درمان سه‌گانه مشخص نیست.
ارزیابی تاثیرات افزودن یک ICS به اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA در درمان COPD پایدار.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE و Embase را تا 30 نوامبر 2022 جست‌وجو کردیم. ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP را نیز تا 30 نوامبر 2022 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را با طراحی گروه موازی (parallel-group) با مدت زمان سه هفته یا بیشتر وارد کردیم كه درمان COPD پایدار را با ICS علاوه بر اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA در مقابل اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA به تنهایی مقايسه کردند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تشدید حاد COPD، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت تنفسی، پنومونی و دیگر عوارض جانبی جدی. پیامدهای ثانویه شامل نمرات نشانه، عملکرد ریه، ظرفیت فیزیکی و مورتالیتی یا مرگ‌ومیر، بودند. از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد به دست آمده از مطالعاتی که داده‌های مربوط به پیامدهای از پیش تعیین‌شده را ارائه کردند، استفاده کردیم.
چهار مطالعه با مجموع 15,412 شرکت‌کننده، معیارهای ورود را داشتند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان مطالعه از 64.4 تا 65.3 سال متغیر بود، و نسبت شرکت‌کنندگان زن، 28% تا 40% گزارش شد. اکثر شرکت‌کنندگان، مبتلا به COPD علامت‌دار (COPD Assessment Test Score ≥ 10) با محدودیت شدید تا بسیار شدید در جریان هوا (حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) < 50% پیش‌بینی شده) و یک یا چند تشدید COPD متوسط تا شدید در 12 ماه اخیر بودند. داروهای کارآزمایی بین مطالعات متفاوت بودند. طول مدت پیگیری در سه مطالعه 52 هفته و در یک مطالعه 24 هفته بود. خطر سوگیری‌های انتخاب (selection bias)، عملکرد (performance bias) و سوگیری تشخیص (detection bias) را در مطالعات واردشده در سطح پائین ارزیابی کردیم؛ یک مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) و یک مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری گزارش‌دهی (reporting bias) قرار داشتند.
درمان سه‌گانه ممکن است نرخ تشدیدهای متوسط تا شدید COPD را در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA کاهش دهد (نسبت نرخ (rate ratio; RR): 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 0.81؛ n = 15,397؛ شواهد با قطعیت پائین). آنالیز زیرگروه طبقه‌بندی شده بر اساس شمارش ائوزینوفیل خون نشان داد که ممکن است کاهش بیشتری در نرخ تشدید COPD متوسط تا شدید با درمان سه‌گانه در شرکت‌کنندگان دارای ائوزینوفیل بالا (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.75) در مقایسه با شرکت‌کنندگان با ائوزینوفیل پائین (RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.93) رخ دهد (تست برای تفاوت‌های زیرگروه: P < 0.01) (نقطه برش (cut-off) بالا/پائین: 150 ائوزینوفیل/میکرولیتر (µL) در سه مطالعه؛ 200 ائوزینوفیل/میکرولیتر در یک مطالعه). با این حال، ناهمگونی (heterogeneity) متوسط تا قابل توجهی در هر دو زیرگروه ائوزینوفیل بالا و پائین مشاهده شد. این آنالیزهای زیرگروه به صورت مشاهده طبیعی بوده و بنابراین نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند. درمان سه‌گانه ممکن است با کاهش نرخ تشدید COPD شدید همراه باشد (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.67 تا 0.84؛ n = 14,131؛ شواهد با قطعیت پائین).
درمان سه‌گانه، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را که با استفاده از پرسشنامه تنفسی سنت جورج (SGRQ) با حد آستانه (threshold) حداقل تفاوت مهم بالینی (minimal clinically important difference; MCID) ارزیابی شد (کاهش 4 امتیازی) بهبود بخشید (35.3% در برابر 42.4%)، نسبت شانس (OR): 1.35؛ 95% CI؛ 1.26 تا 1.45؛ n = 14,070؛ شواهد با قطعیت بالا). درمان سه‌گانه ممکن است منجر به نشانه‌های کمتری شود، این نشانه‌ها با استفاده از شاخص تنگی نفس گذرا (Transition Dyspnoea Index; TDI) اندازه‌گیری شد (OR: 1.33؛ 95% CI؛ 1.13 تا 1.57؛ n = 3044؛ شواهد با قطعیت متوسط) و احتمالا موجب بهبودی در عملکرد ریه می‌شود، که میزان بهبودی بر اساس تغییر در FEV1 اندازه‌گیری شد (تفاوت میانگین (MD): 38.68 میلی‌لیتر؛ 95% CI؛ 22.58 تا 54.77؛ n = 11,352؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، این مزایا به ترتیب برای TDI (کاهش 1 واحدی) و FEV1 (100 میلی‌لیتر)، زیر حد آستانه MCID قرار گرفتند.
درمان سه‌گانه احتمالا با خطر بالاتر پنومونی به عنوان یک عارضه جانبی جدی در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی LABA/LAMA همراه است (3.3% در برابر 1.9%؛ OR: 1.74؛ 95% CI؛ 1.39 تا 2.18؛ n = 15,412؛ شواهد با قطعیت متوسط). در مقابل، عوارض جانبی جدی به هر علتی ممکن است میان گروه‌ها مشابه باشند (19.7% در برابر 19.7%؛ OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.03؛ n = 15,412؛ شواهد با قطعیت پائین). مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) ممکن است با درمان سه‌گانه کمتر رخ دهد (1.4% در برابر 2.0%؛ OR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.90؛ n = 15,397؛ شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.