پیشینه
بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) بیماری ریه‌ها است که باعث می‌شود راه‌های هوایی باریک شوند. در نتیجه، افراد مبتلا به COPD نشانه‌های تنگی نفس و سرفه با تولید خلط را تجربه می‌کنند که به مرور زمان بدتر می‌شوند. این وضعیت عمدتا از طریق سیگار کشیدن یا استنشاق گرد و غبار ایجاد می‌شود. در افراد مبتلا به COPD، اسپری‌های استنشاقی حاوی داروهایی برای باز کردن راه‌های هوایی معمولا برای از بین بردن نشانه‌ها استفاده می‌شوند. داروهای طولانی-اثر که حداقل نیم روز یا یک روز طول می‌کشد، ترجیح داده می‌شوند. آکلیدینیوم (aclidinium) و فورموترول (formoterol) (داروی آگونیست بتا2 طولانی-اثر (long-acting beta2-agonist)) از جمله اسپری‌های استنشاقی هستند. ما می‌خواستیم بدانیم که چگونه ترکیب آکلیدینیوم و آگونیست بتا2 طولانی-اثر در برابر اسپری استنشاقی به تنهایی و اسپری استنشاقی ساختگی (دارونما (placebo)) به خوبی عمل می‌کنند.
ویژگی‌های مطالعه
ما فقط توانستیم مطالعاتی را در مورد ترکیب آکلیدینیوم و فورموترول شناسایی کنیم و هفت مطالعه را شامل 5921 فرد مبتلا به COPD وارد کردیم که از چهار هفته تا یک سال متغیر بود. اکثر شرکت‌کنندگان مردان 60 ساله، افراد سیگاری متوسط تا شدید بودند، که تقریبا نیمی از آنها در حال حاضر سیگاری بودند. آنها در هنگام شروع درمان نشانه‌های متوسط تا شدیدی از COPD داشتند. افراد حاضر در این مطالعات یا ترکیبی از اسپری‌های استنشاقی حاوی آکلیدینیوم و فورموترول دریافت کردند یا اسپری استنشاقی آکلیدینیوم یا فورموترول یا دارونمای شبیه اسپری استنشاقی را. هم افراد انجام دهنده پژوهش و هم افراد شرکت‌کننده در مطالعه نمی‌دانستند که شرکت‌کنندگان چه نوع درمانی دریافت می‌کنند. نتیجه‌گیری‌های این مرور تا اکتبر 2018 به‌روز هستند.
نتایج کلیدی
افراد دریافت کننده اسپری استنشاقی ترکیبی و اسپری استنشاقی آکلیدینیوم از نظر دوره‌های تشدید بیماری که نیاز به داروهای اضافی داشته باشد، کیفیت زندگی، بستری شدن، عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی متفاوت نبودند. با این حال، آنها کمتر از افراد دریافت کننده اسپری استنشاقی آکلیدینیوم دچار تنگی تنفس شدند. چهارده فرد مبتلا به COPD با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی باید درمان شوند تا یک فرد اضافی با بهبود بالینی قابل توجه در تنگی تنفس وجود داشته باشد.
افراد دریافت کننده اسپری‌های استنشاقی ترکیبی احتمالا دوره‌های تشدید کمتر، عوارض جانبی و نشانه‌ها و کیفیت زندگی بهتری را در مقایسه با افراد دریافت کننده فورموترول دارند. اما، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت از نظر پذیرش در بیمارستان به علت دوره‌های تشدید بیماری، عوارض جانبی جدی یا خطر مرگ وجود داشت.
در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ساختگی، افراد دریافت کننده اسپری‌های استنشاقی ترکیبی، دچار تنگی تنفس کمتر و کیفیت زندگی بهتری شدند. هفت فرد مبتلا به COPD باید با اسپری استنشاقی ترکیبی درمان شوند تا بهبود قابل توجهی در کیفیت زندگی نسبت به اسپری‌های استنشاقی ساختگی به دست آید. برای دوره تشدید بیماری، پذیرش در بیمارستان، عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی و مرگ‌ومیر، تفاوتی بین اسپری‌های استنشاقی ترکیبی و ساختگی وجود نداشت.
ریه افراد دریافت کننده اسپری‌های استنشاقی ترکیبی نسبت به افراد دریافت کننده فقط یک دارو یا اسپری استنشاقی ساختگی بهتر کار کردند.
کیفیت شواهد
ما مجبور بودیم که نتایج را با دقت تفسیر کنیم زیرا تمام مطالعات وارد شده از شرکت‌های دارویی حمایت مالی دریافت کردند، که می‌توانست منجر به سوگیری (bias) شود. با این حال، مطالعات وارد شده به‌طور کلی به صورت سیستماتیک و قابل قبول انجام شدند. ما مطمئن هستیم که اسپری‌های استنشاقی ترکیبی در بهبود تنگی تنفس و عملکرد ریه موثرتر از اسپری‌های استنشاقی به‌تنهایی یا اسپری استنشاقی ساختگی هستند. با این حال، ما در مورد تاثیرات آن بر دوره‌های تشدید، پذیرش در بیمارستان، کیفیت زندگی و عوارض جانبی کمتر مطمئن هستیم.
نتیجه‌گیری
اسپری‌های استنشاقی ترکیبی برای رفع تنگی تنفس و بهبود عملکرد ریه موثرتر از اسپری‌های استنشاقی فردی یا ساختگی هستند. آنها هم‌چنین نسبت به اسپری‌های استنشاقی فورموترول یا ساختگی منجر به کیفیت زندگی بهتری می‌شوند. با این حال، از نظر دوره‌های تشدید یا پذیرش در بیمارستان تفاوتی با اسپری‌های استنشاقی فردی یا ساختگی ندارند. این اسپری‌های استنشاقی ترکیبی از لحاظ مرگ‌ومیر، عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی پروفایل ایمنی مشابهی با اسپری‌های استنشاقی فردی یا ساختگی دارند. اسپری‌های ترکیبی احتمالا عوارض جانبی کمتر و دوره‌های تشدید متوسطی نسبت به فورموترول داشتند، اما انجام مطالعات بیشتری لازم است تا با اطمینان از این یافته حمایت کنند. به‌طور خلاصه، اسپری‌های استنشاقی ترکیبی گزینه موثری برای درمان COPD هستند و به نظر می‌رسد که پروفایل ایمنی مشابهی با اسپری‌های استنشاقی فردی یا ساختگی دارند.
FDC در مقایسه با آکلیدینیوم، فورموترول یا دارونما باعث بهبود تنگی نفس و عملکرد ریه شد و این امر منجر به افزایش تعداد پاسخ دهندگان به درمان ترکیبی شد. کیفیت زندگی با درمان ترکیبی در مقایسه با فورموترول یا دارونما بهتر بود. شواهدی مبنی بر تفاوت بین FDC و مونوتراپی یا دارونما برای تشدیدها، پذیرش در بیمارستان، مرگ‌ومیر، SAEهای غیر-کشنده یا حوادث جانبی وجود نداشت. مطالعات خطر پائینی را از تشدیدهای متوسط و حوادث جانبی با FDC در مقایسه با فورموترول گزارش کردند؛ با این حال، مطالعات بزرگ‌تر تخمین دقیق‌تری را برای این پیامدها به دست خواهند آورد.
چندین ترکیب دوگانه برونکودیلاتور از آگونیست بتا2 طولانی-اثر (long-acting beta2-agonist; LABA) و آنتاگونیست موسکارینی طولانی-اثر (long-acting muscarinic antagonist; LAMA) برای درمان بیماری مزمن انسداد ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) پایدار تایید شده‌اند. توصیه‌های فعلی GOLD (طرح جهانی برای بیماری‌های مزمن انسدادی ریه) استفاده از ترکیبات LABA/LAMA را در افراد مبتلا به COPD گروه B با نشانه‌های پایدار، COPD گروه C با تشدید بیشتر در درمان LAMA به تنهایی و COPD گروه D با یا بدون کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) پیشنهاد می‌کنند. دوز ثابت ترکیبی (fixed-dose combination; FDC) آکلیدینیوم/فورموترول (aclidinium/formoterol) یکی از درمان‌های تایید شده LABA/LAMA برای افراد مبتلا به COPD پایدار است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی ترکیب آکلیدینیوم بروماید (aclidinium bromide) و آگونیست بتا2 طولانی-اثر در COPD پایدار.
ما تا 12 اکتبر 2018 به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR)؛ ClinicalTrials.gov؛ پورتال کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و وب‌سایت تولید کنندگان و هم‌چنین فهرست منابع کارآزمایی‌های منتشر شده پرداختیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) گروه موازی که به ارزیابی ترکیب آکلیدینیوم بروماید و LABAها در افراد مبتلا به COPD پایدار پرداختند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین برای جمع‌آوری و تجزیهوتحلیل داده‌ها استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از دوره‌های تشدید بیماری که نیازمند یک دوره کوتاه درمان با استروئید یا آنتی‌بیوتیک خوراکی، یا هر دو باشند؛ کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده توسط مقیاس معتبر و حوادث جانبی جدی (SAEs) غیر-کشنده. در جایی که پیامد یا جزئیات مطالعه گزارش نشده بود، ما برای یافتن داده‌های ازدست‌رفته با محققان مطالعه یا هماهنگ کننده‌های کارآزمایی‌های شرکت‌های دارویی (یا هر دو) تماس گرفتیم.
RCTهایی را شناسایی کردیم که به مقایسه FDC آکلیدینیوم/فورموترول در برابر آکلیدینیوم، فورموترول یا دارونما به تنهایی پرداختند. هفت کارآزمایی چند-مرکزی را با طول مدت چهار تا 52 هفته که در محیط‌های سرپایی انجام شدند، وارد کردیم. 5921 شرکت‌کننده وجود داشت، که میانگین سنی آنها بین 60.7 تا 64.7 سال بود و اغلب آنها مردان سیگاری با میانگین سالیانه تعداد 46.4 تا 61.3 پاکت سیگار در سال بودند که از میان آنها 43.9% تا 63.4% در حال حاضر سیگاری بودند. آنها مبتلا به درجه متوسط تا شدید COPD بودند و میانگین حجم بازدمی اجباری پس از برونکودیلاتور در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV1) بین 50.5% تا 61% حد نرمال پیش‌بینی شده و میانگین FEV1 خط پایه از 1.23 لیتر تا 1.43 لیتر داشتند، در تمام مطالعات سوگیری عملکرد و تشخیص را پائین ارزیابی کردیم، در حالی که سوگیری انتخاب، ریزش نمونه (attrition) و گزارش‌دهی پائین یا نامشخص بود.
FDC در برابر آکلیدینیوم
شواهدی مبنی بر تفاوت بین FDC و آکلیدینیوم برای دوره‌های تشدید نیازمند به درمان با استروئیدها یا آنتی‌بیوتیک‌ها، یا هر دو (OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.27؛ 2 کارآزمایی؛ 2156 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده با استفاده از نمرات کلی پرسشنامه سنجش تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire; SGRQ)؛ (MD: -0.92؛ 95% CI؛ 2.15- تا 0.30)؛ شرکت‌کنندگان با بهبود قابل توجه در نمره SGRQ (OR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.41؛ 2 کارآزمایی، 2002 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ SAE غیر-کشنده (OR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.80؛ 3 کارآزمایی؛ 2473 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ بستری در بیمارستان به علت تشدیدهای شدید بیماری (OR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.29 تا 1.29؛ 2 کارآزمایی؛ 2156 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا حوادث جانبی (OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.18؛ 3 کارآزمایی؛ 2473 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) وجود نداشت. در مقایسه با آکلیدینیوم، FDC نشانه‌ها را (نمرات کانونی شاخص تنگی نفس انتقالی (Transitional Dyspnoea Index; TDI): (MD: 0.37؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.68؛ 2 کارآزمایی؛ 2013 شرکت‌کننده) با احتمال بیشتری برای دستیابی به حداقل تفاوت بالینی مهم (minimal clinically important difference; MCID) با حداقل یک واحد بهبود (OR: 1.34؛ 95% CI؛ 1.11 تا 1.62؛ شواهد با قطعیت بالا) بهبود بخشید؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 14 بود (95% CI؛ 9 تا 39).
FDC در برابر فورموترول
در مقایسه با فورموترول، درمان ترکیبی باعث کاهش دوره‌های تشدید بیماری نیازمند به استروئیدها یا آنتی‌بیوتیک‌ها، یا هر دو شد (OR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.62 تا 0.99؛ 3 کارآزمایی؛ 2694 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ درمان ترکیبی ممکن است نمره کلی SGRQ را کاهش دهد (MD: -1.88؛ 95% CI؛ 3.10- تا 0.65-؛ 2 کارآزمایی؛ 2002 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ MCID برای SGRQ معادل 4 واحد است)؛ نمره کانونی TDI را افزایش دهد (MD: 0.42؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.72؛ 2 کارآزمایی؛ 2010 شرکت‌کننده) به‌طوری که شرکت‌کنندگان بیشتری به MCID دست یابند (OR: 1.30؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.56؛ شواهد با قطعیت بالا) و NNTB: 16 بود (95% CI؛ 10 تا 60). FDC خطر حوادث جانبی را در مقایسه با فورموترول کاهش داد (OR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.93؛ 5 کارآزمایی؛ 3140 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا؛ NNTB: 22). با این حال، تفاوتی بین FDC و فورموترول برای پذیرش در بیمارستان، مورتالیتی به هر علتی و SAEهای غیر-کشنده وجود نداشت.
FDC در برابر دارونما
در مقایسه با دارونما، FDC شواهدی را از تفاوت در تشدیدهای نیازمند به استروئیدها یا آنتی‌بیوتیک‌ها یا هر دو (OR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.60 تا 1.12؛ 2 کارآزمایی؛ 1960 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا پذیرش در بیمارستان به علت تشدیدهای شدید (OR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.25 تا 1.18؛ 2 کارآزمایی؛ 1960 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) ارائه نکرد، اگرچه تخمین‌ها نامطمئن بودند. کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده بر اساس نمره کل SGRQ با FDC در مقایسه با دارونما به‌طور قابل توجهی بهتر بود (MD: -2.91؛ 95% CI؛ 4.33- تا 1.50-؛ 2 کارآزمایی؛ 1823 شرکت‌کننده) و به افزایش متناوب پاسخ دهندگان SGRQ که حداقل چهار واحد کاهش در نمره کل SGRQ به دست آوردند (OR: 1.72؛ 95% CI؛ 1.39 تا 2.13؛ شواهد با قطعیت بالا) و NNTB: 7 منجر شد (95% CI؛ 5 تا 12). FDC هم‌چنین نشانه‌های اندازه‌گیری شده را بر اساس نمره کانونی TDI بهبود بخشید (MD: 1.32؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.69؛ 2 کارآزمایی؛ 1832 شرکت‌کننده) به‌طوری که شرکت‌کنندگان بیشتری حداقل یک واحد بهبود را در نمره کانونی TDI به دست آوردند (OR: 2.51؛ 95% CI؛ 2.02 تا 3.11؛ شواهد با قطعیت بالا؛ NNTB: 4). تفاوتی از نظر SAEهای غیر-کشنده، حوادث جانبی و مورتالیتی به هر علتی بین FDC و دارونما وجود نداشت.
درمان ترکیبی به‌طور قابل توجهی FEV1را در مقایسه با آکلیدینیوم، فورموترول یا دارونما بهبود بخشید.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.