سوال مطالعه مروری
هدف آن بود که میزان تاثیر و بی‌خطر بودن مصرف مکمل فولات را در افراد مبتلا به بیماری سیکل‌سل (SCD) ارزیابی کنیم (فولات موجود در مواد غذایی به‌طور طبیعی، در قالب غذاهای غنی شده یا مکمل‌های اضافی که به صورت قرص ارائه می‌شود).
پیشینه
SCD مجموعه‌ای است از اختلالات اثرگذار روی هموگلوبین (مولکولی در گلبول‌های قرمز خون که اکسیژن را به سلول‌های سراسر بدن تحویل می‌دهد)، که منجر به داسی‌شکل یا هلالی‌شکل شدن گلبول‌های قرمز خون می‌شود. این بیماری با آنمی (خون نمی‌تواند به اندازه کافی اکسیژن را در سراسر بدن حمل کند)، عود عفونت‌ها و اپیزودهای درد مشخص می‌شود. در حالی که SCD در ابتدا در مناطق استوایی و نیمه گرمسیری یافت شد، به دلیل مهاجرت، اکنون در سراسر جهان رایج است. سه اقدام پیشگیرانه که به‌طور گسترده‌ای برای کنترل آن استفاده می‌شود، وجود دارند، این اقدامات عبارتند از: پنی‌سیلین، ایمن‌سازی در برابر عفونت پنوموکوکی و مصرف مکمل فولات. فولات یک ویتامین B محلول در آب است که برای اریتروپویزیس (فرآیندی که گلبول‌های قرمز را تولید می‌کند) مورد نیاز است. با توجه به اینکه در افراد مبتلا به SCD افزایش اریتروپویزیس وجود دارد، تصور بر این است که آنها ممکن است نیاز به مصرف بالای فولات از راه مکمل یا از طریق رژیم غذایی داشته باشند. با این حال، فقدان تحقیق مبتنی بر شواهد به این معناست که هنوز مشخص نیست مزایای مصرف مکمل بیشتر از خطر عوارض جانبی احتمالی آن است یا خیر.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا این تاریخ به‌روز است: 17 نوامبر 2017.
ویژگی‌های مطالعه
یک کارآزمایی را با 117 کودک مبتلا به SCD در سنین بین شش ماه و چهار سال، در این مرور وارد کردیم. کارآزمایی مذکور، مطالعه کنترل شده و دوسو کور (هم شرکت‌کنندگان و هم پزشکان نمی‌دانستند که شرکت‌کنندگان به کدام گروه درمانی اختصاص یافتند) با طول دوره یک سال بود که کودکانی را که مکمل اسید فولیک دریافت کردند، با افرادی درمان شده با دارونما (یک درمان ساختگی)، مقایسه کرد.
نتایج کلیدی
محققان کارآزمایی گزارش کردند که مکمل اسید فولیک منجر به سطوح بالاتر اسید فولیک اندازه‌گیری شده در خون شد. با این حال، تفاوت‌هایی در غلظت هموگلوبین در پایان یک سال وجود نداشت.
این کارآزمایی هم‌چنین عوامل بالینی مرتبط با درمان را، از جمله رشد، عفونت‌های شدید و خفیف، تجزیه حاد سلول‌های خونی در طحال، اپیزودهای درد شکم یا استخوان، گزارش کرد. محققان گزارش کردند که هیچ تفاوتی در این پیامدها، از ابتدا تا انتهای کارآزمایی، وجود ندارد؛ با این حال، کارآزمایی مذکور به اندازه کافی بزرگ نبود تا تفاوت‌های احتمالی گزارش شده را بین گروه اسید فولیک و گروه دارونما شناسایی کند.
کیفیت شواهد
در کارآزمایی وارد شده، مشخص نبود شرکت‌کنندگان چگونه به گروهی که اسید فولیک دریافت کردند یا دارونما، اختصاص یافتند. هم‌چنین روش مطمئنی در مورد اینکه شرکت‌کنندگان و کارکنان کارآزمایی نمی‌دانستند هریک از افراد چه درمانی را دریافت کردند (به نام پنهانسازی تخصیص (allocation concealment)) توصیف نشد. این دو عامل به این معناست که کارآزمایی خطر بالایی را از نتایج دارای سوگیری داشت.
کارآزمایی شامل تعداد زیادی از شرکت‌کنندگان نبود. از نظر بسیاری از نقاط پایانی (endpoint) بالینی، این مرور برای نشان دادن تفاوت‌ها بین افرادی که اسید فولیک دریافت کردند یا دارونما، طراحی نشد. به این معنا که نتایج حاصل از این کارآزمایی مبهم و غیر دقیق، و بنابراین تفسیرشان دشوار است.
در نهایت، مرور ما قصد داشت مکمل فولات (که به‌طور طبیعی در مواد غذایی یافت می‌شود، به عنوان غذای غنی شده یا مکمل کمکی مانند قرص مصرف می‌شود) را در کودکان و بزرگسالان بررسی کند. از آن‌جا که فقط یک کارآزمایی را شناسایی کردیم که یک نوع از مکمل را در کودکان بررسی کرد، نتایج به دست آمده برای جمعیت‌های دیگر مفید نیستند.
بنابراین، کیفیت شواهد کارآزمایی‌های واردشده را در این مرور، در سطح پائین قضاوت کردیم. فقط بر اساس یک مطالعه با کیفیت پائین با شواهدی که نشان می‌دهد مصرف مکمل فولات سطح اسید فولیک خون را افزایش می‌دهد، نمی‌توانیم بگوییم که این درمان موثر است یا خیر.
برای تقویت این مرور، انجام کارآزمایی‌های بیشتر با حجم نمونه بالاتر و دوره درمان (و پیگیری) طولانی‌تر از مکمل فولات در افراد مبتلا به SCD مورد نیاز است؛ با این حال، انتظار نداریم کارآزمایی‌های بیشتری در مورد این مداخله انجام شود و از این‌رو، این مرور به‌طور مرتب به‌روز نمی‌شود.
در این مرور، یک کارآزمایی دوسو کور و کنترل شده با دارونما، از مصرف مکمل اسید فولیک در کودکان مبتلا به SCD وارد شد. در کل، کارآزمایی مذکور شواهد ترکیبی را در زمینه پیامدهای مورد بررسی ارائه کرد. هیچ کارآزمایی‌ای در رابطه با بزرگسالان شناسایی نشد. با توجه به شواهد محدود ارائه شده، می‌توان نتیجه‌گیری کرد که، هر چند مکمل اسید فولیک می‌تواند سطح فولات سرم را افزایش دهد، اثرات این مکمل بر کم‌خونی و هرگونه نشانه‌های کم‌خونی نامشخص است.
انجام کارآزمایی‌های بیشتر می‌توانند شواهد مربوط به اثربخشی مصرف مکمل فولات را غنی‌تر کنند. کارآزمایی‌های بیشتر باید پیامدهای بالینی را مانند غلظت فولات، غلظت هموگلوبین، مزایا و عوارض جانبی مداخله، مخصوصا با توجه به موربیدیتی مربوط به SCD، ارزیابی کنند. این کارآزمایی‌ها باید شامل افراد مبتلا به SCD، در همه سنین و در هر دو جنس، و در هر شرایطی باشند. برای بررسی تاثیرات مصرف مکمل فولات، کارآزمایی‌ها باید افراد بیشتری را به کار گیرند و دربرگیرنده طول دوره بیشتر همراه با پیگیری طولانی‌مدت نسبت به کارآزمایی‌هایی باشند که در حال حاضر در این مرور وارد شدند. با این حال، ما پیش‌بینی نمی‌کنیم کارآزمایی‌های بیشتری در مورد این مداخله انجام شوند، و از این رو این مطالعه دیگر به‌طور منظم به‌روز نمی‌شود.
بیماری سیکل‌سل گروهی (sickle cell disease; SCD) از اختلالات اثرگذار روی هموگلوبین است، که باعث داسی‌شکل یا هلالی‌شکل شدن گلبول‌های قرمز خون می‌شود. این بیماری با آنمی، افزایش استعداد ابتلا به عفونت‌ها و دوره‌های درد مشخص می‌شود. وضعیت مذکور با به ارث رسیدن ژن‌های غیر طبیعی از هر دو والدین به وجود می‌آید، و این ترکیب باعث ایجاد انواع مختلف بیماری می‌شود. با توجه به افزایش اریتروپویزیس (erythropoiesis) در افراد مبتلا به SCD، فرض می‌شود که آنها در معرض افزایش خطر کمبود فولات قرار دارند. به همین دلیل کودکان و بزرگسالان مبتلا به SCD، به ویژه کسانی که کم‌خونی داسی‌شکل دارند، معمولا 1 میلی‌گرم اسید فولیک خوراکی در روز مصرف می‌کنند، با این فرض که این امر ذخایر فولات خون را جایگزین کرده و نشانه‌های کم‌خونی را کاهش می‌دهد. بنابراین مهم است که نقش مکمل فولات را در درمان بیماری سیکل‌سل ارزیابی کنیم.
آنالیز اثربخشی و عوارض جانبی احتمالی مکمل فولات (فولات موجود در مواد غذایی به‌طور طبیعی، یا به صورت غذای غنی‌شده یا مکمل‌های اضافی مانند قرص) در افراد مبتلا به SCD.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌ها را در گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین جست‌وجو کردیم که شامل منابع شناسایی‌شده از جست‌وجوی جامع در بانک اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوهای دستی در ژورنال‌های مرتبط و کتاب‌های خلاصه مقالات کنفرانس‌ها می‌شد. هم‌چنین جست‌وجوهای بیشتر را هم در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و هم در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی انجام دادیم.
تاریخ آخرین جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌ها در گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین: 17 نوامبر 2017.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما (placebo)، از مکمل فولات برای SCD.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) تعریف شده توسط کاکرین استفاده کردیم.
چهار نویسنده این مرور، به‌طور مستقل از هم، واجد شرایط بودن و خطر سوگیری (bias) کارآزمایی‌های وارد شده را ارزیابی کرده و داده‌ها را استخراج کرده و آنالیز آنها را انجام دادند. کیفیت شواهد با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی شد.
یک کارآزمایی، که در سال 1983 انجام شد، واجد شرایط برای ورود به مرور بود. این، یک کارآزمایی شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما و دوسو کور (double-blind) از مکمل اسید فولیک در افراد مبتلا به SCD بود. در مجموع 117 کودک مبتلا به بیماری سیکل‌سل (SS) هموزیگوت در سنین شش ماه تا چهار سال برای یک دوره یک ساله در مطالعه شرکت کردند (تجزیه‌وتحلیل به 115 کودک محدود شد.)
مقادیر فولات سرم، که پس از ورود به کارآزمایی در ماه شش و 12 به‌دست آمد، در 80 نفر از 115 شرکت‌کننده (70%) قابل دسترس بود. تفاوت‌های معناداری بین گروه‌های دریافت کننده اسید فولیک و دارونما، از نظر مقادیر فولات سرم بالاتر از 18 میکروگرم/لیتر و مقادیر پائین‌تر از 5 میکروگرم/لیتر، وجود داشت. در گروه اسید فولیک، مقادیر بالاتر از 18 میکروگرم/لیتر در 33 نفر از 41 نفر شرکت‌کننده (81%) در مقایسه با شش نفر از 39 شرکت‌کننده (15%) که در گروه دارونما (لاکتات کلسیم) بودند، مشاهده شد. علاوه بر این، هیچ شرکت‌کننده‌ای در گروه اسید فولیک با سطح فولات سرم پائین‌تر از 5 میکروگرم/لیتر وجود نداشت، در حالی‌که در گروه دارونما، 15 نفر از 39 شرکت‌کننده (39%) سطوح پائین‌تر از این حد آستانه (threshold) را داشتند. شاخص‌های خونی در 100 نفر از 115 شرکت‌کننده (87%) در ابتدای مطالعه و در یک سال بعد اندازه‌گیری شد. پس از تطابق گروه‌های سنی و جنسی، محققان هیچ تفاوت معناداری را بین گروه‌های کارآزمایی از نظر غلظت‌های کلی هموگلوبین، هم در ابتدای مطالعه و هم پس از یک سال، گزارش نکردند (شواهد با کیفیت پائین). ذکر این نکته مهم است که هیچ‌یک از داده‌های خام برای پیامدهای ذکر شده در بالا برای تجزیه‌وتحلیل در دسترس نبودند.
نسبتی از شرکت‌کنندگان که دچار حوادث بالینی معینی شدند، در همه 115 نفر شرکت‌کننده، با داده‌های خام در دسترس آنها، تجزیه‌وتحلیل شد. تفاوت‌های آماری معناداری ذکر نشدند؛ با این حال، کارآزمایی آنقدر قوی نبود که در موارد زیر بتواند تفاوت میان گروه اسید فولیک و دارونما را نشان دهد: عفونت‌های خفیف، خطر نسبی (RR): 0.99؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.15؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ عفونت‌های شدید، RR: 0.89؛ (95% CI؛ 0.47 تا 1.66؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ داکتیلیت (dactylitis)، RR: 0.67؛ (95% CI؛ 0.35 تا 1.27؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ تجزیه حاد سلول‌های خونی در طحال، RR: 1.07؛ (95% CI؛ 0.44 تا 2.57؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ یا اپیزودهای درد، RR: 1.16؛ (95% CI؛ 0.70 تا 1.92؛ شواهد با کیفیت پائین). با این حال، محققان نسبت بالاتری را از اپیزودهای تکراری داکلیتیت در گروه دارونما، با دو یا چند حمله در 10 نفر از 56 شرکت‌کننده در مقایسه با دو نفر از 59 نفری که در گروه اسید فولیک بودند (P < 0.05)، گزارش کردند.
میزان رشد که با نسبت قد برای سن و وزن برای سن تعیین شد، هم‌چنین قد و سرعت رشد، در 103 نفر از 115 شرکت‌کننده (90%)، که داده‌های خام آنها در دسترس نبودند، تعیین شد. محققان تفاوت‌های معناداری را در میزان رشد بین دو گروه گزارش نکردند.
این کارآزمایی، با توجه به تولید تصادفی توالی (random sequence generation) و داده‌های ناقص پیامد، خطر بالایی را از سوگیری به همراه داشت. خطر نامشخص سوگیری در رابطه با پنهانسازی تخصیص (allocation concealment)، ارزیابی پیامد، و گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting) وجود داشت. در نهایت، با توجه به کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان و پرسنل، خطر سوگیری در سطح پائین بود. کیفیت کلی شواهد در این مرور نیز در سطح پائین بود.
هیچ کارآزمایی‌ای برای دیگر مقایسه‌های واجد شرایط شناسایی نشد، برای مثال: مکمل فولات (غذاهای غنی‌شده و قرص) در برابر دارونما؛ مکمل فولات (به‌طور طبیعی در رژیم غذایی) در برابر دارونما؛ مکمل فولات (غذاهای غنی‌شده و قرص) در برابر مکمل فولات (به‌طور طبیعی در رژیم غذایی).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.