پیشینه
در سراسر دنیا، سرطان ریه به عنوان علت اکثر مرگ‌های مرتبط با سرطان میان افراد از هر دو گروه جنسیتی شناخته می‌شود. برای بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری‌های پیشرفته، رژیم‌های درمانی مبتنی بر ترکیبی از سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین با یک عامل متفاوت، به عنوان درمان استاندارد شناخته می‌شوند. با این حال، تعداد کمی از بیماران سالمند وارد کارآزمایی‌های مربوط به شیمی‌درمانی شده‌اند، که این امر نگرانی‌هایی را در مورد بی‌خطری (safety) و اثربخشی چنین رژیم‌های درمانی، به عنوان درمان استاندارد برای بیماران بزرگسال، برانگیخته است. در نتیجه، بیماران سالمند با رژیم‌های شیمی‌درمانی دارای شدت کمتر تحت درمان قرار می‌گیرند.
اهداف مطالعه مروری
هدف ما، بررسی اثرات رژیم‌های شیمی‌درمانی مختلف (تک-عاملی غیر-پلاتینوم، ترکیبی غیر-پلاتینوم و ترکیبی بر پایه پلاتینوم) بر بقا، کیفیت زندگی، کوچک شدن تومور و سمیّت در افراد مسن مبتلا به سرطان ریه پیشرفته بود.
ویژگی‌های مطالعه
یک جست‌وجوی سیستماتیک (تا 31 اکتبر 2014) را برای یافتن کارآزمایی‌هایی انجام دادیم که به مقایسه درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم، یا درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم در بیماران بالای 70 سال مبتلا به سرطان سلول غیر-کوچک ریه پیشرفته پرداختند. در مجموع 51 مطالعه (هفت مطالعه در گروه مقایسه درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم و درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم و 44 مطالعه در گروه مقایسه درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم و درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم) را وارد این مرور کردیم؛ با این حال، توانستیم فقط 19 مطالعه را وارد متاآنالیز کنیم.
نتایج کلیدی
درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم
پنج کارآزمایی را که شامل 1294 شرکت‌کننده بودند، تجزیه‌وتحلیل کردیم. ما دریافتیم که این رژیم‌ها از نظر تاثیر بر بقای بیمار به یک اندازه موثر هستند. اگرچه، درمان‌های ترکیبی با عوامل غیر-پلاتینوم با احتمال بیشتر کاهش اندازه تومور در ارتباط بودند. هم‌چنین دریافتیم که این رژیم‌ها از نظر احتمال سمیّت عمده مانند سطوح پائین هموگلوبین، پلاکت‌ها، و شمارش سلول‌های سفید (نوتروفیل‌ها) مشابه هستند. فقط دو کارآزمایی به ارزیابی تاثیر درمان بر کیفیت زندگی پرداختند که به دلیل کمبود اطلاعات، نتوانستیم نتایج را ترکیب کنیم.
درمان غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم
تعداد 14 کارآزمایی را تجزیه‌وتحلیل کردیم که شامل 1705 شرکت‌کننده مسن بودند. ما دریافتیم که بین درمان پلاتینوم و بقای بیشتر و هم‌چنین احتمال بیشتر کاهش اندازه تومور در بیماران مسن ارتباطی وجود دارد. با این حال، این رژیم‌های درمانی نسبت به روش‌های درمانی مبتنی بر عوامل غیر-پلاتینوم سمیّت بیشتری داشته و خطر بروز کاهش سطوح هموگلوبین و پلاکت، خستگی، تهوع یا استفراغ، و بی‌حسی یا خواب‌رفتن دست و پاها در این رژیم‌ها بیشتر است. فقط پنج کارآزمایی اثر درمان را بر کیفیت زندگی ارزیابی کردند که به دلیل محدود بودن اطلاعات، نتوانستیم آنها را ترکیب کنیم.
کیفیت شواهد
درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم
کیفیت شواهد مربوط به بقا را به سطح پائین کاهش دادیم، به این دلیل که نتایج مختلفی در طول مطالعات گزارش شده و اینکه سه کارآزمایی وارد شده، پیش از موعد مقرر متوقف شدند، که این خود کیفیت شواهد مربوط به احتمال کاهش اندازه تومور و کاهش سطح هموگلوبین، پلاکت و تعداد سلول‌های سفید را تحت تاثیر قرار داده بود. در خصوص پیامدهای این موضوع، مسائل مرتبط با طراحی مطالعه یکی دیگر از موارد نگران‌کننده‌ای بود که منجر به کاهش کیفیت شواهد شد.
درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم
کیفیت شواهد مربوط به فواید درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم را بر بقای بیمار، بر مبنای ورود نه کارآزمایی که اختصاصا برای بیماران مسن طراحی نشده بودند، به سطح متوسط کاهش دادیم. مسائل دیگر مربوط به طراحی مطالعه، کیفیت شواهد موجود را در زمینه فواصل زمانی سپری شده تا رشد تومور پس از شروع درمان، میزان کوچک شدن تومور و سمیّت، تحت تاثیر قرار داد. از نظر سطوح پائین هموگلوبین و پلاکت‌ها، مجددا کیفیت شواهد را به دلیل عدم دقت در گزارش نتایج، به سطح پائین تنزل دادیم. ما به این نتیجه رسیدیم که سایر محدودیت‌ها مانند سن به تنهایی ممکن است معیار کافی برای انتخاب بهترین درمان نباشد. افراد مسن از نظر دیگر وضعیت‌های سلامت مرتبط با سن می‌توانند با یکدیگر بسیار متفاوت باشند. بیماران مسن وارد شده در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بر مبنای معیار سخت‌گیرانه واجد شرایط بودن انتخاب شدند، به طوری که بسیاری از بیماران مبتلا به دیگر مشکلات سلامت از مطالعه خارج شدند. بنابراین، اعتقاد داریم که این نتایج باید با قضاوت بالینی به کار گرفته شده در رابطه با انتخاب یک رژیم درمانی مناسب، تفسیر شوند.
افزایش بقای بیمار با درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم در مقایسه با درمان غیر-پلاتینوم در افراد بالای 70 سال مبتلا به NSCLC پیشرفته که سابقه ابتلا را به دیگر بیماری‌های زمینه‌ای خاصی ندارند، لازم است تا بر اساس میزان بالاتر بودن خطر بروز عوارض جانبی مهم، تعدیل شود. برای افرادی که کاندیدای مناسبی برای درمان بر پایه پلاتینوم نیستند، شواهدی را با کیفیت پائین یافته‌ایم که نشان می‌دهند رژیم‌های درمان ترکیبی و تک-عاملی غیر-پلاتینوم تاثیر مشابهی روی بقای بیماران دارند. در رابطه با قابل مقایسه بودن پروفایل‌های عوارض جانبی آنها مطمئن نیستیم. برای کمک به هدایت تصمیم‌گیری، به شواهد بیشتری در خصوص کیفیت زندگی که از مطالعات تکمیلی به دست آمده باشند، نیاز است.
تقریبا 50% از بیمارانی که سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) در آنها به تازگی تشخیص داده می‌شود، در زمان تشخیص بالای 70 سال سن دارند. علیرغم این واقعیت، این بیماران کمتر در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) شرکت داده می‌شوند. در نتیجه، بحث‌های فراوانی در خصوص مناسب‌ترین رژیم‌های درمانی برای این بیماران وجود داشته و نقش درمان ترکیبی یا تک-عاملی برای آنها روشن نیست. در چنین شرایطی، یک مرور سیستماتیک منتقدانه از RCTها در این گروه از بیماران الزامی است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) رژیم‌های مختلف شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک (cytotoxic) در بیماران سالمند مبتلا به NSCLC پیشرفته (مراحل IIIB و IV) که قبلا تحت درمان قرار نگرفته‌اند. به علاوه، ارزیابی اثر شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک بر کیفیت زندگی.
بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 10؛ 2014)؛ MEDLINE (1966 تا 31 اکتبر 2014)؛ EMBASE (1974 تا 31 اکتبر 2014)؛ و منابع علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب (Latin American Caribbean Health Sciences Literature; LILACS) (1982 تا 31 اکتبر 2014). علاوه بر این، مجموعه مقالات کنفرانس‌های اصلی، فهرست منابع به دست آمده از منابع مرتبط، و بانک اطلاعاتی ClinicalTrial.gov را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
فقط RCTهایی را وارد کردیم که به مقایسه درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم، یا درمان غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم در بیماران بالای 70 سال مبتلا به NSCLC پیشرفته پرداختند. ما اجازه دادیم RCTهایی وارد شوند که به‌طور خاص برای جمعیت سالمندان طراحی شده و RCTهایی که برای تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه سالمندان طراحی شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را ارزیابی کردند، و نویسنده سوم اختلاف‌نظرات را حل کرد. نقاط پایانی زیر را تجزیه‌وتحلیل کردیم: بقای کلی (overall survival; OS)، نرخ بقای یک-سال (1yOS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)، نرخ پاسخ عینی (objective response rate; ORR)، عوارض جانبی مهم، و کیفیت زندگی (quality of life; QoL).
تعداد 51 کارآزمایی را در این مرور وارد کردیم: درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم (هفت کارآزمایی) و درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی پلاتینوم (44 کارآزمایی).
درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم
شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که این درمان‌ها دارای اثرات مشابهی بر بقای کلی (نسبت خطر (HR): 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72 تا 1.17؛ 1062 شرکت‌کننده؛ پنج RCT)؛ 1yOS (خطر نسبی (RR): 0.88؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.07؛ 992 شرکت‌کننده؛ چهار RCT)، و PFS (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.07؛ 942 شرکت‌کننده؛ چهار RCT) هستند. درمان ترکیبی غیر-پلاتینوم در مقایسه با درمان تک-عاملی غیر-پلاتینوم ممکن است ORR را بهتر بهبود ببخشد (RR: 1.79؛ 95% CI؛ 1.41 تا 2.26؛ 1014 شرکت‌کننده؛ پنج RCT؛ شواهد با کیفیت پائین).
تفاوت‌ها در اثرات درمان بر عوارض جانبی مهم، میان گروه‌های درمانی به این ترتیب بود: آنمی: RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.53 تا 2.31؛ 983 شرکت‌کننده؛ چهار RCT؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین؛ نوتروپنی: RR: 1.26؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.65؛ 983 شرکت‌کننده؛ چهار RCT؛ شواهد با کیفیت پائین؛ و ترومبوسیتوپنی: RR: 1.45؛ 95% CI؛ 0.73 تا 2.89؛ 914 شرکت‌کننده؛ سه RCT؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). فقط دو RCT کیفیت زندگی را ارزیابی کردند؛ با این حال، به دلیل محدود بودن داده‌های در دسترس، نتوانستیم متاآنالیز را انجام دهیم.
درمان غیر-پلاتینوم در مقابل درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم
درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم در مقایسه با درمان‌های غیر-پلاتینوم احتمالا باعث بهبود OS (HR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.85؛ 1705 شرکت‌کننده؛ 13 RCT؛ شواهد با کیفیت متوسط)، 1yOS (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.96؛ 813 شرکت‌کننده؛ 13 RCT؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و ORR (RR: 1.57؛ 95% CI؛ 1.32 تا 1.85؛ 1432 شرکت‌کننده؛ 11 RCT؛ شواهد با کیفیت متوسط) می‌شوند. درمان ترکیبی بر پایه پلاتینوم هم‌چنین ممکن است PFS را بهبود بخشد، اگرچه اطمینان ما به این یافته‌ها به دلیل پائین بودن سطح کیفیت شواهد محدود شد (HR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.61 تا 0.93؛ 1273 شرکت‌کننده؛ نه RCT).
اثرات مداخله بر عوارض جانبی مهم میان گروه‌های درمان به شرح زیر بود: آنمی: RR: 2.53؛ 95% CI؛ 1.70 تا 3.76؛ 1437 شرکت‌کننده؛ 11 RCT؛ شواهد با کیفیت پائین؛ ترومبوسیتوپنی: RR: 3.59؛ 95% CI؛ 2.22 تا 5.82؛ 1260 شرکت‌کننده؛ نه RCT؛ شواهد با کیفیت پائین؛ خستگی: RR: 1.56؛ 95% CI؛ 1.02 تا 2.38؛ 1150 شرکت‌کننده؛ هفت RCT؛ استفراغ: RR: 3.64؛ 95% CI؛ 1.82 تا 7.29؛ 1193 شرکت‌کننده؛ هشت RCT؛ و نوروپاتی محیطی: RR: 7.02؛ 95% CI؛ 2.42 تا 20.41؛ 776 شرکت‌کننده؛ پنج RCT؛ شواهد با کیفیت پائین. فقط پنج RCT به ارزیابی QoL پرداختند؛ با این حال، به دلیل کمبود داده‌های موجود قادر به انجام متاآنالیز نبودیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.